記憶以持久變化的形式在大腦中存儲，這一概念最早可追溯至公元前350年柏拉圖和亞里士多德時期，但是有關(guān)它的科學(xué)表達(dá)則出現(xiàn)在1904年，科學(xué)家Richard Semon提出“記憶印跡”這一概念，用來描繪存儲及回顧記憶的神經(jīng)底物。但自從Karl Lashley在大鼠大腦中找尋印跡失敗后，大部分試圖定位該印跡的研究都被拋棄了。Donald O. Hebb的理論中，突觸強度和神經(jīng)元連通性增強對記憶形成至關(guān)重要，但在細(xì)胞整體水平上，這些持久性突觸連通性與特定的、行為可區(qū)別的記憶之間的因果關(guān)系亟待進(jìn)一步試驗技術(shù)的驗證。近期，多倫多大學(xué)Sheena A. Josselyn和MITSusumu Tonegawa兩位學(xué)者在SCIENCE上發(fā)表綜述，對記憶印跡給予科學(xué)性回顧及展望。
記憶是利用過去來服務(wù)現(xiàn)在或未來的能力，它對我們的日常生活至關(guān)重要，并定義我們是誰。沒有了記憶，我們將處在永恒的現(xiàn)在。一段經(jīng)歷過后記憶仍然存留，表明這段經(jīng)歷的內(nèi)部表現(xiàn)存儲在大腦中，并且以后可以重建和使用。這一記憶表現(xiàn)在1904年被進(jìn)化動物學(xué)家Richard Semon正式命名為“記憶印跡”，指的是通過學(xué)習(xí)而引起的持久離線的物質(zhì)和/或化學(xué)改變，并且為新形成記憶關(guān)聯(lián)奠定基礎(chǔ)。
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印跡細(xì)胞形態(tài)學(xué)
圖1. 一個印跡細(xì)胞和旁邊一個非印跡細(xì)胞。
在海馬內(nèi)部，齒狀回細(xì)胞由生物胞素填充（白色）來檢測形態(tài)學(xué)。印跡細(xì)胞在情景恐懼調(diào)節(jié)下可表達(dá)紅色熒光蛋白mCherry，該蛋白與生物胞素信號重疊顯粉色。穿孔路徑的軸突（綠色）表達(dá)興奮性視光敏感通道蛋白2和熒光標(biāo)記（增強的黃色熒光蛋白），齒狀回顆粒細(xì)胞層上葉由DAPI（藍(lán)色）顯示。
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早期評估記憶印跡的實驗策略
早期科學(xué)家雖定義并描述了記憶印跡，然而關(guān)于其生物基礎(chǔ)研究匱乏，現(xiàn)階段新工具如腦成像的開發(fā)使細(xì)胞團在單個細(xì)胞水平得以成像并被操控，越來越多的研究人員開始找尋并操縱記憶印跡時所涉及的腦活動模式以便更好的了解記憶。研究記憶印跡的復(fù)興可能與以下兩項相輔相成的研究相關(guān)，即針對憶印跡支持的小鼠特定記憶的單個神經(jīng)元為目標(biāo)應(yīng)用干預(yù)策略。
01 | 功能缺失 |
切除分配給特定標(biāo)記的杏仁核外側(cè)神經(jīng)元亞群會干擾隨后的記憶恢復(fù)（圖2）。
圖2. 記憶印跡功能缺失實驗擾亂隨后的記憶恢復(fù)。
02 | 功能獲得 |
人為再次激活恐懼實驗中被活化的海馬齒狀回神經(jīng)元亞群，可誘發(fā)無外因刺激的記憶恢復(fù)（圖3）。普遍觀點認(rèn)為特定記憶印跡分布在大腦多個區(qū)域。
圖3. 用于記憶印跡總體的識別和分布的功能獲得方法
隨后很多研究室的發(fā)現(xiàn)均運用相似的策略來鑒定支持不同類型記憶的大腦其它區(qū)域的記憶印跡。
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近期記憶產(chǎn)生及人工智能下的記憶操控
近期在記憶印跡方面取得了一些進(jìn)展，首先，在一個特定的大腦區(qū)域內(nèi)，符合條件的神經(jīng)元競爭性分配到一個記憶印跡中，相對的神經(jīng)元興奮性決定了競爭的結(jié)果?；谂d奮性的競爭也指導(dǎo)著大腦中多重記憶的組織并決定這些記憶印跡怎樣相互作用。第二，研究觀察了神經(jīng)元離線的本質(zhì)和持久的變化，發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元的突觸強度和樹突棘密度增加，并優(yōu)先連接到其他下游記憶細(xì)胞。因此，增強的內(nèi)在興奮性和突觸可塑性共同作用形成印記，這些機制也涉及記憶鞏固和檢索過程。
現(xiàn)如今，人為操控記憶的編碼和處理過程可以產(chǎn)生假的記憶，甚至可以將記憶植入到?jīng)]有任何自然感官經(jīng)驗的小鼠身上而創(chuàng)造出記憶。此外，在失憶癥小鼠的身上發(fā)現(xiàn)了“沉默”印跡，人工重新激活沉默印跡可誘導(dǎo)記憶恢復(fù)，而自然線索卻不能（圖4）。內(nèi)源性記憶印跡的沉默可能導(dǎo)致隨時間變化（記憶鞏固）或不同情況下（恐懼記憶消退）的記憶。這些研究顯示，記憶印跡一旦形成，根據(jù)其可恢復(fù)性，可能會以多種不同狀態(tài)存在。盡管最初對記憶印跡的研究集中在單一大腦區(qū)域，但新興的概念提出，特定的記憶是由一個記憶復(fù)合體支持的，它由分散在多個大腦區(qū)域的功能連接的記憶細(xì)胞群組成，每個集合支持整體記憶的一個組成部分。
圖4. 在記憶缺失條件下激活和沉默記憶印跡細(xì)胞。
識別和操縱印跡細(xì)胞和全腦印跡復(fù)合物的能力將記憶研究推向令人興奮的新紀(jì)元。許多實驗室的發(fā)現(xiàn)開始將印跡定義為記憶的基本單位，相關(guān)研究仍然存在許多問題。短期而言，描述信息如何存儲在印跡這一特征至關(guān)重要，包括印跡構(gòu)架如何影響記憶質(zhì)量、強度和精度，多個印跡是怎樣相互作用，印跡如何隨時間變化，以及印跡沉默在這些過程中的作用。長期目標(biāo)是利用嚙齒動物研究印跡的基礎(chǔ)來了解人類是如何獲得、存儲和使用信息的，從而促進(jìn)人類對記憶或其他信息的處理，記憶缺失疾病如阿爾茨海默癥的治療。神經(jīng)科學(xué)和人工智能（AI）的連接為各自領(lǐng)域提供重要動力基礎(chǔ)，低侵入性到無創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，基于嚙齒動物的印跡知識的不斷增長可能實現(xiàn)人類記憶治療的新策略。
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