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王海珍， 李秀惠

藥物性肝損傷（DILI）明確診斷困難，早期DILI易被忽視。依據(jù)發(fā)病機(jī)制分為直接肝毒性及特異質(zhì)肝毒性，直接肝毒性是藥物或代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接損傷，也稱固有型損傷，其損傷程度具有藥物劑量依賴性；特異質(zhì)肝毒性是由代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等相關(guān)細(xì)胞因子的基因多態(tài)性導(dǎo)致酶與蛋白功能異常，從而對(duì)某些藥物較易產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，其損傷程度與藥物劑量無明確相關(guān)性。

發(fā)病機(jī)制

肝細(xì)胞的壞死、凋亡幾乎存在于所有的肝臟疾病中，不同點(diǎn)在于觸發(fā)凋亡的機(jī)制存在特異性。2005年，Kaplowitz提出特異性“上游”事件和非特異性“下游”事件假說?！吧嫌巍笔录桥c特異性藥物相關(guān)的代謝和解毒過程，是對(duì)肝臟的直接打擊；“下游”事件是肝細(xì)胞內(nèi)不同程度損傷與細(xì)胞保護(hù)通路之間的失衡（細(xì)胞凋亡、先天免疫反應(yīng)、修復(fù)再生等）。Russmann等于2010年結(jié)合逐步發(fā)展的分子生物學(xué)技術(shù)對(duì)上述假說進(jìn)一步整合及分析闡述，主要分為3大步驟。（1）藥物或者其代謝產(chǎn)物的作用：①直接損傷引起肝細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)（內(nèi)在途徑），②激活免疫反應(yīng)（外在途徑），③和（或）直接損傷線粒體功能；（2）前者的這種“初始命中”導(dǎo)致線粒體膜通透性改變；（3）線粒體膜通透性改變最終導(dǎo)致肝細(xì)胞的凋亡。并結(jié)合多項(xiàng)研究突出了如人類白細(xì)胞抗原(HLA)等相關(guān)性基因在發(fā)病機(jī)制中的重要作用。同期，部分研究機(jī)構(gòu)展開了候選基因關(guān)聯(lián)分析及全基因組關(guān)聯(lián)分析的深度研究，并從研究中意識(shí)到少量風(fēng)險(xiǎn)遺傳因子，為后繼研究引導(dǎo)了方向。

目前的研究提示，DILI的發(fā)生是多重因素綜合作用的結(jié)果，發(fā)生機(jī)制涉及藥物的直接肝毒性、特異質(zhì)肝毒性、線粒體功能損傷、炎癥反應(yīng)等多個(gè)方面，下面就從這4個(gè)方面闡述DILI發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。

藥物本身或代謝產(chǎn)物的直接肝細(xì)胞損傷，最常見的就是對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性，其代謝產(chǎn)物N-乙酰醌亞胺就是毒性產(chǎn)物 。藥物在肝臟中需進(jìn)行兩步反應(yīng)，即Ⅰ相和Ⅱ相反應(yīng)。

    Ⅰ相反應(yīng)：將藥物進(jìn)行水解、氧化、還原，產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，主要的代謝酶是細(xì)胞色素P450（CYP），CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6及CYP2E1等都是和DILI相關(guān)的關(guān)鍵性氧化酶，其中CYP2E1不僅參與藥物的代謝，也是毒物前體成分的催化劑。CYP2E1基因c1/c1型是抗結(jié)核藥誘導(dǎo)的DILI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且合并慢速乙?；牡阴＾D(zhuǎn)移酶2基因型時(shí)可進(jìn)一步增加抗結(jié)核藥誘導(dǎo)的DILI的發(fā)生率。mRNA對(duì)CYP的翻譯功能對(duì)蛋白的穩(wěn)定性起決定作用，因此對(duì)mRNA的調(diào)控對(duì)DILI起重要作用，也是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。

    Ⅱ相反應(yīng)：代謝產(chǎn)物與轉(zhuǎn)移酶結(jié)合成新的化合物，通過尿液或膽汁排出體外，而當(dāng)大劑量藥物攝入，轉(zhuǎn)移酶數(shù)量供給不足，代謝產(chǎn)物的蓄積對(duì)肝細(xì)胞直接打擊，如此形成的肝毒素通常呈劑量及時(shí)間依賴性，且易受外界環(huán)境因素影響，是可重復(fù)的過程。藥物代謝酶已成為與DILI相關(guān)的分子研究的主要目標(biāo)。谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase，GST)是重要的代謝酶之一，GST在肝細(xì)胞溶質(zhì)中具有高濃度，可以通過催化谷胱甘肽（GSH）與肝臟中活性代謝物的結(jié)合來降低毒性并促進(jìn)尿液排泄。當(dāng)肝臟嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，GST和GSH將從肝細(xì)胞質(zhì)中釋放到血漿中，導(dǎo)致肝細(xì)胞質(zhì)中GST活性降低。因此，GST的基因調(diào)控對(duì)GSH代謝具有決定性作用，臨床上對(duì)肝組織中GST活性水平的監(jiān)測(cè)可能是診斷DILI的潛在策略。除此之外，尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP glucuronosyl transferase，UGT)作為Ⅱ相反應(yīng)中另外一個(gè)重要的轉(zhuǎn)移酶，是一大類能催化葡萄糖醛酸與親核底物結(jié)合的酶家族，主要存在于肝臟，與微粒體膜相結(jié)合，催化肝臟生物轉(zhuǎn)化作用Ⅱ相反應(yīng)中葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)，多項(xiàng)研究表示基因UGT1A9、UGT147與DILI發(fā)病具有顯著相關(guān)性。另外，這些代謝產(chǎn)物的堆積可能影響膽汁的分泌而造成膽汁淤積，膽汁酸的堆積可引起肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞的間接損傷。

特異質(zhì)肝毒性主要是免疫相關(guān)性損傷，也被稱為間接性損傷，在部分特異性個(gè)體中出現(xiàn)，最常見藥物是抗微生物劑，如阿莫西林、硝基呋喃糖、磺胺甲惡唑、環(huán)丙沙星和異煙肼，可以激活體液免疫完成免疫應(yīng)答，從而造成肝細(xì)胞損害，這些機(jī)制與藥物的劑量、給藥途徑、持續(xù)時(shí)間等關(guān)系并不明確，相比直接損傷，也很少出現(xiàn)重復(fù)。用于分子靶向治療的部分藥物（如酪氨酸激酶抑制劑和TNFα抑制劑）也可以誘導(dǎo)特異性藥物反應(yīng)，藥物或代謝產(chǎn)物與特異蛋白結(jié)合形成新的免疫復(fù)合物，在具有HLA等位基因的少數(shù)個(gè)體中，藥物及其活性代謝物可以通過抗原遞呈細(xì)胞刺激免疫系統(tǒng)，激活和增殖T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。Petros等在近期的實(shí)驗(yàn)研究中得出HLA-B*57對(duì)抗結(jié)核和抗逆轉(zhuǎn)錄酶病的藥物具有敏感性，其誘導(dǎo)的肝毒性主要是膽汁淤積型。 

線粒體在代謝過程中參與三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化、脂肪酸代謝等多種代謝過程，藥物應(yīng)激使線粒體破壞，從而破壞機(jī)體的固有循環(huán)過程，各種物質(zhì)氧化不完全，如乳酸增多和三酰甘油沉積，造成肝細(xì)胞脂肪變性。通過觸發(fā)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變和線粒體膜電位的破壞，線粒體中活性氧的廣泛生產(chǎn)是肝損傷的關(guān)鍵步驟。線粒體超氧化物歧化酶（SOD2）用于清除線粒體中的超氧化物，谷胱甘肽過氧化物酶（GPX1）主要用于還原有毒的過氧化物。Lucena等基于基因?qū)W研究得出結(jié)論，SOD2和GPX1多態(tài)性基因協(xié)同可增強(qiáng)DILI的風(fēng)險(xiǎn)，SOD2 Ala/Ala和GPX1 Leu/Leu的基因攜帶者更傾向于膽汁淤積/混合型DILI。

DILI誘發(fā)的炎癥被稱為無菌炎癥，外環(huán)境中隱藏的相關(guān)損傷分子在組織損傷時(shí)釋放并激活免疫細(xì)胞上的受體，從而產(chǎn)生免疫應(yīng)答，如促炎因子的產(chǎn)生和損傷細(xì)胞定位。有研究表明，分泌型白細(xì)胞蛋白酶抑制劑可以通過調(diào)節(jié)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞功能在對(duì)乙酰氨基酚誘發(fā)的急性肝衰竭中成為抗炎反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。

中草藥肝損傷的發(fā)病機(jī)制

   中草藥相關(guān)性肝損傷（herd-induced liver injury，HILI）是指中藥、天然藥物及相關(guān)制劑引起的肝損傷。我國屬于中草藥及其相關(guān)制劑應(yīng)用大國，截至2016年3月，國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的國產(chǎn)保健品目錄中含決明子的保健食品有440 種，含何首烏的保健食品有282種，含蘆薈的保健食品有253種，含大黃的保健食品有66種。在既往很多DILI臨床回顧研究的文獻(xiàn)中，中草藥作為誘發(fā)藥物的案例都位居領(lǐng)先地位。由于這些原因，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)在大量數(shù)據(jù)鏈的基礎(chǔ)上于2016年頒布了《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》，為HILI的診斷提供更加詳細(xì)的證據(jù)。醫(yī)學(xué)前輩在中草藥的幾千年臨床應(yīng)用中總結(jié)了很多毒性藥物，如附子、烏頭等。近年來，隨著HILI研究的深入，部分原未提示致毒性的中藥出現(xiàn)了不同程度的肝酶異常、肝細(xì)胞的變性壞死，如補(bǔ)骨脂、吳茱萸等。其中蒽醌類成分是最常見的中藥毒性成分，是大黃、何首烏、決明子、蘆薈等中藥的主要活性成分，具有瀉下、保肝、降血壓、降血脂、抗菌消炎等藥理作用，主要存在于很多瀉下劑中，其不良反應(yīng)以結(jié)腸黑變病為主，伴發(fā)不同程度的肝損傷，長期使用含蒽醌類成分的藥品或保健品會(huì)造成消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的毒性，其毒性程度與給藥時(shí)間、給藥劑量、炮制有關(guān)。中草藥相對(duì)化學(xué)藥物成分更加復(fù)雜，其制法、配伍等對(duì)單一成分的環(huán)境影響不容忽視。

HILI的發(fā)病機(jī)制除外DILI研究中得出的結(jié)論，研究者們近幾年對(duì)中草藥的單一分子生物學(xué)研究也取得了明顯進(jìn)展。Wang等于2017年結(jié)合現(xiàn)有的研究手段提出計(jì)算機(jī)毒理學(xué)方法，在15種化合物中，Ascore值＞ 3000中的7種（大黃素、槲皮素、芹菜素、白藜蘆醇、沒食子酸、山奈酚和木犀草素）與肝毒性明顯相關(guān)；通過對(duì)HILI的臨床數(shù)據(jù)整合及分子機(jī)制的探索，篩查肝毒性基因后，構(gòu)建復(fù)合靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)。關(guān)于何首烏的一項(xiàng)研究分析結(jié)果表明，凋亡與代謝之間的多重肝損傷相互作用考慮是何首烏誘導(dǎo)的結(jié)果，并已完成常規(guī)化合物中途徑驗(yàn)證，例如谷胱甘肽代謝、CYP代謝和p53途徑等均存在異常，這種方法也有助于鑒定新型肝毒性草藥。Su等在大鼠實(shí)驗(yàn)中將化學(xué)藥物及中藥進(jìn)行隊(duì)列研究，標(biāo)記血清mRNA，結(jié)果揭示候選miRNA（miR-122、miR-192和miR-193）的時(shí)間和劑量依賴性特征對(duì)具有肝毒性的化學(xué)藥物及中藥均具有潛在診斷作用，還有很多相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)基因在研究和探索中。

引證本文：王海珍， 李秀惠. 藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展［J］. 臨床肝膽病雜志, 2018, 34(4): 883-887.

(本文編輯：朱晶)