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陳成偉教授于近期在《臨床肝膽病雜志》上發(fā)表了《藥物性肝損傷的研究進(jìn)展及我國(guó)存在的問(wèn)題》的文章，讓我們一起系統(tǒng)學(xué)習(xí)一下！

藥物性肝損傷（DILI）是指在藥物使用過(guò)程中，因藥物本身及其代謝產(chǎn)物所導(dǎo)致的肝損傷，是最常見(jiàn)和嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一。除非收益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，直接肝細(xì)胞毒性的藥物幾乎不能通過(guò)審批。 因此， 臨床DILI多是在推薦劑量下發(fā)生的個(gè)體對(duì)藥物或其代謝產(chǎn)物的特異質(zhì)性反應(yīng)。其發(fā)生多具不可預(yù)測(cè)性，10%～15%為重癥，其中6%病死或需肝移植。對(duì)于DILI，目前尚缺乏簡(jiǎn)便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段，但已成為藥物審批失敗、增加警示以及撤市的主要原因。因此，越來(lái)越引起醫(yī)藥界、制藥業(yè)、管理部門及公眾重。

DILI的研究進(jìn)展

1.1  特異質(zhì)性DILI的發(fā)生機(jī)制

少數(shù)藥物通過(guò)直接毒性作用導(dǎo)致肝損傷。此類藥物主要通過(guò)產(chǎn)生自由基或其他代謝中間產(chǎn)物使細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。直接毒性有一定規(guī)律、?？深A(yù)測(cè)、毒性與劑量呈正比，自暴露于藥物到出現(xiàn)肝損傷的潛伏期通常較短，診斷相對(duì)較為容易。

多數(shù)藥物或其代謝產(chǎn)物通過(guò)產(chǎn)生特異質(zhì)反應(yīng)而導(dǎo)致肝損傷。根據(jù)其發(fā)生機(jī)制又可以分為代謝特異質(zhì)和過(guò)敏特異質(zhì)2類。代謝特異質(zhì)DILI與個(gè)體的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的遺傳多態(tài)性密切相關(guān)。肝臟藥物代謝三相中任何一相代謝酶的基因發(fā)生突變（多態(tài)性），酶功能就可能發(fā)生改變，可導(dǎo)致中間代謝產(chǎn)物積累，直接或通過(guò)免疫等機(jī)制導(dǎo)致肝損傷。 

過(guò)敏特異質(zhì)DILI也稱免疫介導(dǎo)的DILI。通常是藥物中間代謝物通過(guò)抗原遞呈細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）作用，經(jīng)人類白細(xì)胞抗原（HLA）Ⅰ類抗原激活特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞從而介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷；另一途經(jīng)為中間代謝產(chǎn)物與細(xì)胞內(nèi)蛋白分子結(jié)合形成加合物，通過(guò)抗原遞呈細(xì)胞作用并經(jīng)HLA-Ⅱ類抗原激活B淋巴細(xì)胞，使之產(chǎn)生抗加合物抗體，最終經(jīng)抗體/補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷。特異質(zhì)性DILI多與劑量無(wú)關(guān)、不可預(yù)測(cè)、潛伏期不定，診斷較為困難。

此外，HLA基因多態(tài)性、線粒體相關(guān)酶遺傳多態(tài)性、氧化應(yīng)激、線粒體損傷與炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞死亡形式和組織修復(fù)均與DILI發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。 

1.2  診斷DILI的生物標(biāo)志物

miRNA-122、miRNA-192具有肝臟特異性，敏感性高，對(duì)對(duì)乙酰氨基酚(APAP)致DILI的早期診斷明顯優(yōu)于ALT；半衰期短，能及時(shí)反映肝損傷消退。人細(xì)胞角蛋白（CK)18分CK-18全長(zhǎng)（CK-18FL）和CK-18片段（CK-18Fr），分別為肝細(xì)胞壞死和肝細(xì)胞凋亡標(biāo)志。高遷移率族蛋白B1（HMGB1），在凋亡和壞死細(xì)胞中均可釋放，在APAP-DILI患者中，血清總HMGB1和高乙?；疕MGB1水平均升高，前者對(duì)判斷APAP過(guò)量攝取后8 h內(nèi)發(fā)生急性肝損傷優(yōu)于ALT，但依賴質(zhì)譜分析，難以推廣。此外，對(duì)線粒體損傷特異性標(biāo)志物如線粒體DNA及其降解片段、谷氨酸脫氫酶等也有研究。但以上標(biāo)志物均缺乏特異性。

2013年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局藥物評(píng)價(jià)與研究中心提出DILI的生物標(biāo)志物應(yīng)具備如下條件：（1）出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前能判斷可能出現(xiàn)的DILI；（2）提高對(duì)已經(jīng)存在DILI的診斷率；（3）能夠區(qū)分DILI的輕重程度；（4）能夠區(qū)分適應(yīng)性和進(jìn)展性DILI；（5）能對(duì)DILI預(yù)后判斷提供指導(dǎo)。

模擬肝細(xì)胞主要特征的單細(xì)胞模型在評(píng)估潛在的化學(xué)風(fēng)險(xiǎn)方面可能有價(jià)值。獲得一種各方面特性如同成熟肝細(xì)胞的單細(xì)胞模型是該領(lǐng)域的追求，在吡咯啶誘導(dǎo)的肝損傷中，血液吡咯-蛋白加合物預(yù)測(cè)肝竇阻塞綜合征［SOS，曾稱為肝小靜脈閉塞癥(VOD)］的發(fā)病，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為96％，陰性預(yù)測(cè)值為100％。藥物再刺激試驗(yàn)陽(yáng)性常被認(rèn)為是診斷DILI的“臨床金標(biāo)準(zhǔn)”，但陰性結(jié)果不能作為排除DILI的依據(jù)。藥物再刺激試驗(yàn)通常是非故意性的，臨床上只有在藥物對(duì)原發(fā)病的治療收益超過(guò)引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)、無(wú)更安全的替代藥物可用，且患者完全知情同意并具有良好依從性的情況下，可在密切監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)前提下謹(jǐn)慎進(jìn)行。 

1.3  重視肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性

肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性是不同個(gè)體對(duì)同一藥物肝毒性的不同反應(yīng)。耐受性是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)；適應(yīng)性是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常；易感性是指在藥物治療過(guò)程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。深刻理解藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性將非常有利于DILI的診斷和治療。

1.4  DILI的ALT診斷閾值

2011年國(guó)際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)將DILI生化學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為出現(xiàn)以下任一情況： （1）ALT≥5倍正常值上限（ULN）；（2）ALT≥ 3×ULN，且TBil ≥ 2×ULN；（3）ALP ≥ 2×ULN，特別是伴有5′-NT或GGT升高（以排除骨病）。其目的是區(qū)分可自行完全恢復(fù)的自限性輕度肝損傷（適應(yīng)）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等其他病理生理因素引起的ALT輕度升高，同時(shí)也有助于避免不必要的停藥，對(duì)治療決策更具參考價(jià)值。 

我國(guó)一項(xiàng)回顧性調(diào)查表明，臨床診斷且符合Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）的ALT＞5×ULN者僅為46.76%，而＜5×ULN者為51.0%。因此還要根據(jù)臨床、參考RUCAM，用排除法來(lái)診斷。提高的閾值對(duì)考慮是否停藥可能更有意義 。

1.5  慢性DILI

通常病程超過(guò)6個(gè)月稱為慢性DILI，發(fā)生率為8%～19%，在臨床上可表現(xiàn)為自身免疫性肝炎樣DILI或慢性肝炎、慢性肝內(nèi)膽汁淤積或膽管消失綜合征、代償期或失代償期肝硬化。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等。DILI慢性化的定義一直存在爭(zhēng)議，其原因?yàn)閷?duì)急性DILI患者前瞻性隨訪很少，回顧性研究未能可靠估算生化異常持續(xù)時(shí)間，尚需繼續(xù)深入研究。 

疾病的“急性”和“慢性”是一個(gè)相對(duì)的概念，主要按照疾病的進(jìn)展速度和病程的持續(xù)時(shí)間進(jìn)行區(qū)分，同時(shí)應(yīng)結(jié)合組織器官的病理學(xué)改變特點(diǎn)加以判斷。通常，在臨床各科疾病中，以長(zhǎng)達(dá)1年為界來(lái)區(qū)分疾病的急性和慢性較罕見(jiàn)。診斷“慢性DILI”并不一定意味著肝損傷持續(xù)進(jìn)展，部分病例在1年后仍可出現(xiàn)肝損傷消退，肝酶水平并不總是能反映肝損傷的嚴(yán)重程度或進(jìn)展程度，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)結(jié)合肝活組織檢查等其他方法進(jìn)行判斷。

1.6  DILI的診斷

目前在無(wú)特異性診斷標(biāo)志物的情況下，診斷還主要依靠臨床詳細(xì)的病史和認(rèn)真的分析及邏輯推理，即明確的用藥史（先用藥后發(fā)?。?、肝細(xì)胞損傷和（或）膽汁淤積的生化特征、停藥后肝損傷減輕（但膽汁淤積型肝損傷可能恢復(fù)較慢）、排除其他病因，必要時(shí)進(jìn)行肝活組織檢查輔助診斷。值得注意的是，藥物所致的肝病可在用藥后5～90 d的漫長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)出現(xiàn)首發(fā)癥狀。故在臨床上對(duì)用藥期間出現(xiàn)的任何不能用原發(fā)病解釋的肝生化試驗(yàn)異常，均應(yīng)考慮DILI，并盡可能立即停藥。 國(guó)際上DILI的診斷評(píng)估量表多采用RUCAM，在1989年首次推出后，1993年修改完善（稱為Danan方案）。曾試圖有過(guò)多種簡(jiǎn)化和改良評(píng)估法，但實(shí)踐證明，RUCAM仍是當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的DILI診斷工具。

當(dāng)前我國(guó)的臨床DILI文獻(xiàn)中，診斷標(biāo)準(zhǔn)非常混亂，使經(jīng)驗(yàn)無(wú)從比較和推廣。應(yīng)了解診斷量表發(fā)展史，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和認(rèn)識(shí)。RUCAM量表的優(yōu)點(diǎn)是：(1)不受年齡、性別、種族影響，可重復(fù)性相對(duì)好；（2）參數(shù)全面合理客觀，半定量構(gòu)架完整，適合非肝病專業(yè)醫(yī)生；（3）敏感性和特異性分別達(dá)86%和89%；（4）陽(yáng)性、陰性預(yù)測(cè)值分別為93%和78%；（5）已廣泛應(yīng)用在文獻(xiàn)和可能引起肝損傷藥物調(diào)控決策中。其缺點(diǎn)是相關(guān)參數(shù)界定較含糊，可信度重復(fù)性不夠理想（可信度系數(shù)僅為0.51），因此不宜作為DILI的唯一診斷工具，要仔細(xì)追溯病史。DILI網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的一個(gè)國(guó)際專家小組正致力于修訂更適用于臨床的修訂版RUCAM。

1.7  DILI的治療

DILI的基本治療原則是：（1）及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟唬?）急性肝衰竭（ALF）/亞急性肝衰竭（SALF）等重癥患者必要時(shí)可考慮行緊急肝移植。

及時(shí)停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。由于機(jī)體對(duì)藥物肝毒性的適應(yīng)性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時(shí)性波動(dòng)很常見(jiàn)，真正進(jìn)展為嚴(yán)重DILI和ALF的情況相對(duì)少見(jiàn)，所以多數(shù)情況下僅有血清ALT或AST升高而無(wú)癥狀者，并非立即停藥的指征；但一旦出現(xiàn)TBil和（或）INR升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)，應(yīng)立即停藥。

FDA制訂了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則，出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：（1）ALT或AST＞8×ULN；（2）ALT或AST＞5×ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3×ULN，且TBil＞2×ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3×ULN，且伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和（或)嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。上述停藥原則的適用對(duì)象為參加藥物臨床試驗(yàn)的受試者，受試者有嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。

對(duì)于有肝衰竭傾向的DILI患者可應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療。2014年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)發(fā)表的特異質(zhì)DILI臨床指南，推薦應(yīng)用NAC治療早期ALF患者。我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）已批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治療ALT明顯升高的急性期肝細(xì)胞型或混合型DILI。

腎上腺糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，故應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，在充分權(quán)衡利弊和知情同意的基礎(chǔ)上，可試用激素治療。肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑，炎癥相對(duì)較輕者，可試用水飛薊素， 膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸和（或）腺苷蛋氨酸，對(duì)于藥物所致SOS/VOD，早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療可能有一定效果。但上述藥物對(duì)DILI的確切療效有待嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

應(yīng)當(dāng)指出，基于大樣本統(tǒng)計(jì)的分析表明，預(yù)防性給予保肝藥物并未有效預(yù)防DILI的發(fā)生。因此，在臨床實(shí)踐中應(yīng)堅(jiān)持合理用藥、減少不必要的藥物種類，并在用藥過(guò)程中注意觀察有無(wú)肝損傷的臨床表現(xiàn)，必要時(shí)監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)并停用引起DILI的藥物和給予必要的治療藥物。對(duì)出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償期肝硬化，應(yīng)考慮肝移植。

存在問(wèn)題

2.1  重視草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）致DILI

HDS是歐美常用的概念，主要包括以下3類：（1）天然草本或植物類補(bǔ)充劑及其制劑；（2）維生素、礦物質(zhì)、氨基酸和蛋白質(zhì)等食品補(bǔ)充劑；（3）含有蛋白同化甾類、能增強(qiáng)體能和健美效果的補(bǔ)充劑。中草藥及其制劑多可歸屬于第1類。由于HDS不需按正規(guī)藥品進(jìn)行嚴(yán)格的藥效學(xué)和毒理學(xué)評(píng)估，能規(guī)避正規(guī)藥品的各種審批、調(diào)控和限制，且不需處方即可獲得，雖禁止聲稱對(duì)具體疾病有療效，但允許有關(guān)改善精力、有益身心健康、保健、性享受及控制體質(zhì)量等非特異性功能的描述，因此對(duì)人群產(chǎn)生明顯的心理暗示效應(yīng)而被廣泛應(yīng)用。 近年HDS應(yīng)用明顯增加，其引起DILI發(fā)病率也明顯上升，還有證據(jù)表明，隨著時(shí)間的推移因HDS造成的嚴(yán)重肝損傷也在增加。

國(guó)內(nèi)外普遍報(bào)道，HDS引起DILI發(fā)病率明顯上升。美國(guó)DILI網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)表明，由2004年的5%明顯上升到2014年20%以上，冰島全國(guó)前瞻性研究表明，HDS引起的DILI約占入組DILI例數(shù)的16%，西班牙注冊(cè)研究顯示，由2006年2%升至2010~2013年的13%，復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院2000~2005年診斷為急性DILI的275例，病因依次為中草藥和保健品23.3%、抗腫瘤藥15.3%、激素和其他免疫抑制藥13.8%、心血管病用藥10.2%、非甾體類消炎藥8.7%。我國(guó)一項(xiàng)對(duì)1994~2011年265篇有關(guān)DILI文獻(xiàn)的系統(tǒng)分析顯示，21 789例DILI中，由替代和補(bǔ)充治療藥物（CAMs）引起者占18.6%。新近完成的對(duì)2012~2014年全國(guó)26 000多例DILI住院患者肝損傷病因的大型回顧性調(diào)查分析顯示，傳統(tǒng)中藥、天然藥和膳食補(bǔ)充劑相關(guān)的肝損傷約占33%（資料待發(fā)表）。

2.2  應(yīng)深入研究DILI的發(fā)病機(jī)制，摒棄中草藥孰是孰非之爭(zhēng)

要科學(xué)分析原因，中草藥導(dǎo)致的特異質(zhì)DILI與評(píng)價(jià)中草藥的地位毫無(wú)關(guān)系 。所有藥物（包括HDS和西藥）進(jìn)入體內(nèi)都需要經(jīng)過(guò)肝臟的代謝。如上所述，在三相藥物代謝過(guò)程中，任何一相代謝酶基因發(fā)生突變導(dǎo)致酶的功能發(fā)生改變、中間代謝產(chǎn)物積累，就可能導(dǎo)致肝損傷。就特異質(zhì)DILI而言，不是藥的好壞，而是機(jī)體有無(wú)藥物代謝酶或白細(xì)胞抗原發(fā)生變異問(wèn)題，即個(gè)體特異質(zhì)問(wèn)題。尚存在適應(yīng)性和免疫耐受性問(wèn)題，一些中草藥加工和產(chǎn)地的重金屬污染問(wèn)題。 

DILI先驅(qū)Zimmerman非常明確地將特異質(zhì)定義為宿主相關(guān)性，而非暴露于某種藥物特性或劑量，即特異質(zhì)與宿主對(duì)接受藥物非常規(guī)應(yīng)答相關(guān)。特異質(zhì)意味著可能不常見(jiàn)于大多數(shù)人，但并不一定意味著“罕見(jiàn)”。 如約10％的患者在第1次服用異煙肼后出現(xiàn)ALT升高，但“大多數(shù)” （除0.1%～0.2%外）能適應(yīng)并耐受。特異質(zhì)并不完全意味著無(wú)法解釋，只是沒(méi)有充分了解，從而不能預(yù)測(cè)會(huì)發(fā)生在哪些人身上。 

以胰島素增敏劑曲格列酮為例，在一項(xiàng)包含2510例患者的臨床試驗(yàn)中ALT＞3×ULN發(fā)生率為1.9%，安慰劑組為0.6%，治療組12例ALT≥10×ULN，5例≥20×ULN（0.2%）。日本1997年3月上市至12月，19萬(wàn)2型糖尿病患者接受治療，肝衰竭致死不斷發(fā)生，致國(guó)內(nèi)緊急安全通報(bào)，因肝損傷入院治療153例，死亡8例。上市后共有96例發(fā)生肝衰竭，65例死亡，8例肝移植后恢復(fù)，最終2000年3月被禁用。研究發(fā)現(xiàn)，曲格列酮致肝損傷中，CYP2C19*2等位基因變異占46%。以后又發(fā)現(xiàn)這些患者Ⅱ相代謝酶谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶也存在遺傳多態(tài)性。2008下半年CFDA不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心痔血膠囊引起肝損傷報(bào)告激增(CFDA藥品評(píng)價(jià)和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心．藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，2008，17)。2007年8月~2008年10月，上海南京軍區(qū)臨床肝病研究中心1143例患者服用痔血膠囊，30例診斷為DILI，發(fā)生率2.62%，診斷與RUCAM評(píng)分有良好一致性：19例＞8分（高度可能）；10例為6~8分（可能性大）；≤5分0例（可能）。

可見(jiàn)，無(wú)論中西藥都可引起特異質(zhì)DILI，何首烏和土三七等引起較高概率的嚴(yán)重肝損傷是不爭(zhēng)事實(shí)。重視中草藥引起的肝損傷，與評(píng)價(jià)中草藥的地位毫無(wú)關(guān)系，也正是為了更好地應(yīng)用中草藥。明確特異質(zhì)含義，摒棄中草藥的孰是孰非之爭(zhēng)，從發(fā)病機(jī)制來(lái)了解HDS引起肝損傷原因，系統(tǒng)總結(jié)、分析、驗(yàn)證某些中草藥與DILI的關(guān)系，并盡可能闡明其規(guī)律和發(fā)病機(jī)制，從而預(yù)防或減少DILI的發(fā)生，應(yīng)該說(shuō)這是對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)藥真正的愛(ài)護(hù)和最好的保護(hù)，也對(duì)推動(dòng)DILI的防治非常重要。 

我國(guó)DILI研究存在的問(wèn)題和差距

我國(guó)DILI研究的存在問(wèn)題和差距是明顯的，基礎(chǔ)研究（機(jī)制）相當(dāng)匱乏，如藥物基因?qū)W的藥物代謝酶和HLA相關(guān)遺傳多態(tài)性、氧化應(yīng)激、線粒體損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞死亡組織修復(fù)和適應(yīng)性免疫攻擊方面幾乎都是空白。

在臨床方面也有很多空白，如：

（1）乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、NASH和NAFLD患者出現(xiàn)DILI的鑒別及管理；

（2）在臨床試驗(yàn)中腫瘤患者、兒童或老年患者、NASH和NAFLD患者等特殊人群的DILI診斷和管理 ；

（3）免疫調(diào)節(jié)劑治療引起的免疫相關(guān)性肝炎的認(rèn)識(shí) ；

（4）藥物開發(fā)過(guò)程中疑似DILI的因果關(guān)系評(píng)估；

（5）現(xiàn)有、新興DILI生物標(biāo)志物在藥物研發(fā)中的應(yīng)用；

（6）臨床試驗(yàn)中非肝細(xì)胞性DILI模式的評(píng)估；

（7）上市后藥物警戒和肝臟安全性評(píng)估等。

鑒于慢性乙型、丙型肝炎的可控和可治愈性，DILI已成為臨床最常見(jiàn)急性肝損傷的原因。盡管我國(guó)學(xué)者在這方面做了一些初步工作，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，臨床醫(yī)生、公眾對(duì)DILI的重視程度也不夠。因此，我們要努力跟上國(guó)際研究的步伐，使藥物更好地為人類服務(wù)。

引證本文：陳成偉. 藥物性肝損傷的研究進(jìn)展及我國(guó)存在的問(wèn)題[J]. 臨床肝膽病雜志, 2018, 34(6): 1147-1151.