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急性酒精性肝炎于1961年被首次報(bào)道，其臨床癥狀包括黃疸、厭食、惡心、上腹痛、肝腫大、發(fā)熱等。當(dāng)今，人們普遍認(rèn)為重癥酒精性肝炎是慢性酒精性肝病(ALD)基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院酒精濫用與中毒研究所于2016年明確定義并出版了有關(guān)酒精性肝炎詳細(xì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括飲酒史：酗酒史＞5年，近期飲酒＞6個(gè)月，黃疸出現(xiàn)前戒酒時(shí)間＜60 d，飲酒量:男性＞50~60 g/d、女性＞40 g/d；典型臨床表現(xiàn)為黃疸，并伴有其他非特異性體征和癥狀，包括不舒適感、肝腫大、肝功能失代償(腹水、腦病、細(xì)菌感染、靜脈曲張出血)；血清膽紅素＞3 mg/dl（＞50 mol/L）、AST＞50 U/ml、AST/ALT＞1.5。雖然黃疸是酒精性肝炎的典型征象，但并不是所有潛在性ALD患者的黃疸都?xì)w因于酒精性肝炎。在ALD患者中，除了急性酒精性肝炎外，其他幾種情況也可引起黃疸，包括嚴(yán)重的膿毒癥、膽道梗阻、彌漫性肝細(xì)胞癌、藥物性肝損傷和缺血性肝炎等。

酒精性肝炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚不完全清楚。大量研究顯示，炎癥是酒精性肝炎重要發(fā)病機(jī)制之一，表現(xiàn)為大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和肝內(nèi)多種炎癥基因上調(diào)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，酒精性肝炎的炎癥是由危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(DAMPs)和病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)引起。過(guò)度飲酒及炎癥導(dǎo)致肝細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷，進(jìn)而產(chǎn)生DAMPs；PAMPs則是由腸道易位的細(xì)菌產(chǎn)生。慢性飲酒抑制宿主的抗菌防御，誘導(dǎo)腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)及菌群失調(diào)，增加腸上皮細(xì)胞通透性和細(xì)菌易位，導(dǎo)致PAMPs水平升高。酒精性肝炎相關(guān)肝衰竭發(fā)生的另一重要機(jī)制是肝臟再生不良。肝臟在損傷或部分缺失后具有很強(qiáng)的再生能力，但在重癥酒精性肝炎患者中，這種再生能力似乎嚴(yán)重受損，導(dǎo)致肝衰竭及高死亡率。

在過(guò)去的幾年中，ALD及酒精性肝炎研究領(lǐng)域的主要實(shí)驗(yàn)進(jìn)展之一是在慢性酒精喂養(yǎng)的小鼠中加入急性飲酒模型的探索與建立(即慢性酒精喂養(yǎng)聯(lián)合急性飲酒模型)，該模型概括了人類酒精性肝炎的相關(guān)特征, 如肝臟中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是酒精性肝炎的標(biāo)志之一。在慢性酒精喂養(yǎng)的小鼠肝臟中較少觀察到中性粒細(xì)胞，然而，加入急性飲酒改進(jìn)后的模型小鼠肝臟中可見(jiàn)到明顯中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥反應(yīng)顯著。這一模型在近幾年被廣泛應(yīng)用, 利用這一模型，科研人員識(shí)別了與肝臟炎癥及損傷相關(guān)的多種炎癥介質(zhì)、miRNAs、細(xì)胞外小泡，并測(cè)試了多種化合物和藥物對(duì)酒精性肝炎的潛在治療作用。這些臨床前研究結(jié)果目前正逐步向臨床研究轉(zhuǎn)化。例如，研究證明IL-22蛋白和IL-1受體拮抗劑能有效地改善慢性酒精喂養(yǎng)聯(lián)合急性飲酒模型小鼠的肝損傷及炎癥，目前正在開展治療酒精性肝炎患者的臨床試驗(yàn)。

在既往的40年中，酒精性肝炎治療的基石仍然為戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持和皮質(zhì)激素，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）未批準(zhǔn)任何新的靶向性治療藥物。近20年，許多潛在的治療酒精性肝炎的新靶標(biāo)逐漸被確定，其中針對(duì)重癥酒精性肝炎的一些藥物目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括阿那白滯素(IL-1受體拮抗劑)、鋅(改善腸道屏障功能)、乳酸桿菌GG(改善腸道菌群失調(diào))、ULX-103(抑制TLR 4)和Selonsertib(ASK 1抑制劑，阻斷ASK 1及其下游p38激酶)等主要針對(duì)重癥酒精性肝炎炎癥調(diào)控的臨床藥物試驗(yàn)。基于IL-22潛在顯著的臨床受益(如抗氧化、抗凋亡、抗菌和抗脂肪變)和有限的副作用，目前也在重癥酒精性肝炎的患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)在同一研究團(tuán)隊(duì)的兩項(xiàng)針對(duì)重癥酒精性肝炎患者的小型臨床試驗(yàn)中也顯現(xiàn)了一些療效。然而，由于缺少G-CSF治療酒精性肝炎的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料，未來(lái)G-CSF用于重癥酒精性肝炎的治療仍需要進(jìn)行大型的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其療效。

肝移植是包括ALD在內(nèi)的終末期肝病的唯一治愈性措施。在許多中心，ALD肝移植前需要戒酒6個(gè)月。然而，重癥酒精性肝炎患者缺乏有效的治療方法，短期呈現(xiàn)高死亡率。2011年，Mathurin博士及其同事研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)一線治療無(wú)應(yīng)答的重癥酒精性肝炎患者進(jìn)行早期肝移植(戒酒時(shí)間＜6個(gè)月)可以顯著改善其生存率。此后，在美國(guó)及一些歐洲國(guó)家，對(duì)重癥酒精性肝炎患者相繼開展了早期肝移植，3年生存率良好。然而，出于對(duì)戒酒時(shí)間不足6個(gè)月是否會(huì)增加移植后復(fù)飲風(fēng)險(xiǎn)的憂慮，重癥酒精性肝炎患者進(jìn)行早期肝移植仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域。

總之，在過(guò)去十年中，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院酒精濫用與酒精中毒研究所、其他資助機(jī)構(gòu)以及制藥公司的共同努力下，酒精性肝炎轉(zhuǎn)化及臨床研究已經(jīng)取得了重大進(jìn)展。期待在不久的將來(lái)能有更有效的藥物及療法用于重癥酒精性肝炎的治療。