發(fā)病機制糖尿病未得到控制的患者發(fā)生高血糖和酮癥酸中毒很大程度上歸因于兩種激素異常：
●胰島素缺乏和/或胰島素抵抗。
●胰高血糖素過量，這可能是由胰島素的正常抑制作用消除所致。尚無證據(jù)顯示糖尿病患者存在胰島α細胞功能缺陷，因為胰高血糖素對非低血糖刺激(如精氨酸)的反應(yīng)正常。
盡管胰高血糖素過量在DKA的發(fā)生中起作用，但其并非是必要條件。例如，接受全胰腺切除術(shù)的患者和無胰高血糖素的患者如果停用胰島素，也將發(fā)生DKA；但與1型糖尿病患者相比，這些患者發(fā)生DKA所耗費的時間更長。
除了這些主要因素，兒茶酚胺和皮質(zhì)醇的分泌增加可導(dǎo)致葡萄糖和酮酸的生成增加。
對高血糖產(chǎn)生的正常反應(yīng) — 葡萄糖穩(wěn)態(tài)的激素調(diào)節(jié)將在別處詳細討論。
簡而言之，細胞外的葡萄糖供應(yīng)主要受兩種激素調(diào)節(jié)：胰島素和胰高血糖素。攝入葡萄糖餐后隨著血清葡萄糖濃度升高，葡萄糖進入胰島β細胞，啟動一系列導(dǎo)致胰島素釋放的事件。
胰島素通過減少糖原分解和糖異生來減少肝葡萄糖生成，以及通過增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖攝取，從而發(fā)揮作用使血糖恢復(fù)至正常水平。胰島素誘導(dǎo)的胰高血糖素分泌抑制導(dǎo)致肝葡萄糖的生成減少；這種作用由直接抑制胰腺α細胞中的胰高血糖素分泌和胰高血糖素基因介導(dǎo)。
誘發(fā)因素 — DKA和HHS通常由應(yīng)激所誘發(fā)，而應(yīng)激在某種程度上通過增加胰高血糖素、兒茶酚胺和皮質(zhì)醇的分泌起作用。感染(如肺炎、胃腸炎和泌尿道感染)可見于40%-50%的高血糖危象的患者中；其他應(yīng)激事件包括胰腺炎、心肌梗死、腦卒中、創(chuàng)傷及酒精和藥物濫用。
在急性疾病(特別是胃腸炎)情況下胰島素的錯誤漏用、未能恰當增加胰島素，以及脫水而不能補充水分攝入均是高血糖危象的常見誘因。
高血糖危象的疾病譜 — 構(gòu)成DKA和HHS基礎(chǔ)的基本機制是循環(huán)中胰島素凈有效作用的減弱，并伴反向調(diào)節(jié)激素水平的升高，主要是胰高血糖素，也包括兒茶酚胺、皮質(zhì)醇和生長激素。
DKA患者的胰島素缺乏(絕對缺乏或相對于反向調(diào)節(jié)激素過量)較HHS患者更為嚴重。HHS患者殘存的胰島素分泌足以將酮癥的程度降至最低，但不能控制高血糖。
DKA和HHS是高血糖危象疾病譜的兩個極端，患者可處于糖尿病代謝性紊亂疾病連續(xù)帶的任何頻段。
HHS患者的血清葡萄糖濃度往往超過1000mg/dL(56mmol/L)，而DKA患者的血清葡萄糖濃度通常低于800mg/dL(44mmol/L)[29]。
至少有兩個因素導(dǎo)致了DKA患者的高血糖程度較輕：
●DKA患者往往于早期出現(xiàn)酮癥酸中毒癥狀(如呼吸短促和腹痛)，而不是于晚期出現(xiàn)由高滲狀態(tài)所致的癥狀。
●DKA患者往往較年輕，并且其腎小球濾過率往往至少在罹患糖尿病的頭5年可能高至正常水平的150%。因此，他們比年齡通常較大的HHS患者具有更強的葡萄糖排泄能力，從而限制了高血糖的程度。
高血糖 — DKA和HHS的激素變化通過其對糖代謝3個基本過程的影響而導(dǎo)致高血糖：
●外周組織的葡萄糖利用受損
●糖異生增加(包括肝臟和腎臟)
●糖原分解增加
糖尿病患者的胰島素缺乏和/或抵抗使骨骼肌中的外周葡萄糖利用受損。但是，僅僅減少葡萄糖的利用只會導(dǎo)致餐后高血糖；而在DKA和HHS患者中觀察到的通常嚴重的空腹高血糖則需要糖異生增加。
胰島素缺乏和/或抵抗通過以下兩種機制促進肝臟糖異生：脂肪和肌肉的分解增加導(dǎo)致糖異生的前體(甘油和丙氨酸)向肝臟輸送增加；通過去除胰島素對胰高血糖素分泌和胰高血糖素基因的抑制作用而增加胰高血糖素的分泌。
胰高血糖素對于未得到控制的糖尿病患者中高血糖和酮癥酸中毒發(fā)展的重要性通過如下觀察得以證明：
●1例1型糖尿病患者停用胰島素后，如果通過輸注生長抑素來阻止胰高血糖素的釋放，那么血清葡萄糖升高速度明顯減弱。
●這種影響的程度通過針對接受全胰切除術(shù)后既無胰島素也無胰高血糖素產(chǎn)生的患者進行的研究得以闡明。在一項報告中，4例此類患者和6例1型糖尿病患者在維持24小時的胰島素靜脈給藥后禁食。停用胰島素后，1型糖尿病患者的血清胰高血糖素急劇增加。這些1型糖尿病患者在停用胰島素后12小時與接受胰腺切除術(shù)的患者相比，前者的血糖[225mg/dL vs 139mg/dL(12.5mmol/L vs 7.7mmol/L)]和血酮體濃度升高(4.1mEq/L vs 1.8mEq/L)更為明顯。
與DKA和HHS相關(guān)的糖尿最初可最大限度地減少血清葡萄糖的上升。然而，糖尿引起的滲透性利尿可導(dǎo)致血容量減少和腎小球濾過率的降低，腎小球濾過率的降低限制了進一步的葡萄糖排泄。這種效應(yīng)在HHS中更為顯著；正如上所述，相較于在DKA中所觀察到的，HHS的血糖通常更高。
酮癥酸中毒 — 胰島素缺乏和胰高血糖素過量均在DKA的發(fā)生中起作用。然而，如上所述，胰高血糖素并非DKA發(fā)生的必要條件。
乙酰乙酸是酮體的最初形式；它可能之后被還原為β-羥丁酸(也是一種有機酸)或非酶促脫羧形成丙酮(化學(xué)上呈中性)。當葡萄糖利用受損時，酮體可提供一種替代的能量來源。
胰島素的缺乏和兒茶酚胺的增加導(dǎo)致脂解增強，從而使運輸至肝臟的游離脂肪酸增加。正常機體可將游離脂肪酸主要轉(zhuǎn)化為甘油三酯。酮癥酸中毒的發(fā)生需要肝代謝發(fā)生特定的變化，從而使游離脂肪酰輔酶A進入線粒體，而線粒體是轉(zhuǎn)換生成酮體的部位。
游離脂肪酰輔酶A進入線粒體由胞質(zhì)酶肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ(carnitine palmitoyltransferaseⅠ, CPTⅠ)進行調(diào)節(jié)，CPTⅠ的活性與丙二酰輔酶A呈反比[33,39-41]。胰高血糖素可減少丙二酰輔酶A生成，從而增加CPTⅠ的活性和生酮作用[33,42]。肝臟中肉毒堿含量的同時增加促進了這一過程的進行[43]。胰島素似乎并不直接影響肝臟的生酮作用[37]。
在胰島素缺乏狀態(tài)下，游離脂肪酸輸送的增加結(jié)合胰高血糖素過量促進生酮作用[37]。上述的一項比較胰腺切除術(shù)后患者和1型糖尿病患者的研究中，在停用胰島素后1型糖尿病患者的血清胰高血糖素濃度顯著增加，伴停用胰島素后12小時時血酮體濃度顯著增加[36]。
尚不完全理解導(dǎo)致HHS患者一般沒有酮癥酸中毒的因素。一個重要的因素可能是脂肪和葡萄糖對胰島素作用的敏感性存在差異。人類研究顯示抑制脂解所需的胰島素濃度僅為促進葡萄利用所需濃度的1/10[44]。因此，如在HHS患者中所觀察到的一樣，中度胰島素缺乏可能有足夠的胰島素來抑制脂解(因此形成酮酸)，但不足以促進葡萄糖利用及防止高血糖的發(fā)生[30]。更嚴重的胰島素缺乏也將導(dǎo)致酮癥酸中毒。
有數(shù)項觀察結(jié)果與這一普遍的假說一致。DKA往往發(fā)生于胰島素生成極少或無胰島素生成的1型糖尿病患者中。相比之下，HHS主要見于年齡較大的2型糖尿病患者，這類患者胰島素作用減弱但尚未缺如[15,28,45]。
但是，這種區(qū)別并非絕對的，因為DKA也可出現(xiàn)于2型糖尿病患者中。這種現(xiàn)象最常發(fā)生于肥胖的非裔美國人中，但也已經(jīng)有在高加索人、西班牙裔及其他人群中的描述[46]。 (參見“酮癥傾向糖尿病綜合征”)
炎癥 — 高血糖危象是導(dǎo)致活性氧(是氧化應(yīng)激指標)生成的促炎癥反應(yīng)狀態(tài)。研究顯示促炎細胞因子腫瘤壞死因子-α、白細胞介素(interleukin, IL)-1B、IL-6、IL-8和脂質(zhì)過氧化標記物，以及纖溶酶原激活物抑制劑-1和C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)升高[47]。在予胰島素治療及高血糖緩解的24小時內(nèi)，促炎癥因子恢復(fù)至接近正常水平。DKA的促炎癥反應(yīng)狀態(tài)導(dǎo)致體內(nèi)T-淋巴細胞的激活與生長因子受體重新出現(xiàn)[48]。
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