參考文獻(xiàn)：Reyes-Soffer G, Ginsberg HN, Berglund L, et al. Lipoprotein(a): A Genetically Determined, Causal, and Prevalent Risk Factor for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022 Jan;42(1):e48-e60. PMID: 34647487.1高Lp(a)水平，是ASCVD的獨(dú)立和因果的危險(xiǎn)因素，其機(jī)制與動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥和血栓的增加有關(guān)。
Lp(a)主要是單基因控制的心血管風(fēng)險(xiǎn)決定因素，個(gè)體間水平的異質(zhì)性的≈70%-≥90%由遺傳決定的。
Lp(a)顆粒的兩個(gè)主要蛋白成分是ApoB100和脂蛋白(a)。即使在有效降低血漿低密度脂蛋白膽固醇和ApoB100的情況下，Lp(a)仍然是心血管疾病發(fā)展的危險(xiǎn)因素。
決定Lp(a)水平的因素包括遺傳、合成、以及清除過(guò)程，且受到標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)手段缺乏的影響。其與ASCVD的關(guān)系受到人口血統(tǒng)、基礎(chǔ)疾病、Apo(a)大小的影響。
Lp(a)通過(guò)影響血栓形成、炎癥、鈣化等影響ASCVD病理性發(fā)展，降低Lp(a)的針對(duì)性治療目前仍在研發(fā)中；PCSK9單抗在平均降低50%-60%LDL-C的同時(shí)，也降低25%-30%的Lp(a)。
1963年，遺傳學(xué)家Kare Berg發(fā)現(xiàn)了一種與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)相似的脂蛋白顆粒，將其命名為脂蛋白(a) [Lipoprotein(a),Lp(a)] 。
Lp(a)=脂質(zhì)核心+載脂蛋白a(Apolipoprotein, Apo a)+ ApoB100
脂質(zhì)核心與LDL-C、ApoA與纖溶酶原結(jié)構(gòu)上相似，因此，Lp(a)可能具有致動(dòng)脈粥樣硬化和促血栓形成的作用2。- Apo(a)通過(guò)一個(gè)二硫鍵(a)在靠近ApoB(b)的LDL-受體結(jié)合位點(diǎn)的位置與載脂蛋白B100(ApoB)結(jié)合。
- Apo(a) 含有重復(fù)的環(huán)狀(K)結(jié)構(gòu)(KIV和KV)，與血漿蛋白原中的結(jié)構(gòu)相類似。
- Apo(a)KIV有10種不同的亞型，其中2型以多個(gè)拷貝形式存在，導(dǎo)致分子量變化很大(300-800 kDa)。
- Apo(a)組成獨(dú)特，碳水化合物含量高(≈28%)。促炎和促動(dòng)脈粥樣硬化的氧化磷脂與 Apo(a)KIV10型(c)結(jié)合，也可在脂質(zhì)相中發(fā)現(xiàn)。
- Apo(a)含有一個(gè)缺乏酶活性的蛋白酶結(jié)構(gòu)域(d)。
圖1. Lp(a)結(jié)構(gòu)、特性、調(diào)節(jié)以及與疾病的關(guān)系a) 基于Lp(a)成分的最初假設(shè)表明，它可能有導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化（通過(guò)脂蛋白分子）和血栓形成（通過(guò)類似血漿蛋白的Apo(a)分子；圖，a-d位置）。b) 最近研究發(fā)現(xiàn) Lp(a)有其特定的促炎癥和鈣化作用。Lp(a)的ApoB部分與LDL相似→引起動(dòng)脈粥樣硬化。c) 盡管循環(huán)血漿中的 Lp(a) 顆粒<LDL顆粒少得多，即使在Lp(a)水平很高的情況下，Lp(a)可能通過(guò)Apo(a)與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的結(jié)合選擇性地保留在動(dòng)脈壁上。d) Lp(a ) 也攜帶氧化磷脂（OxPLs）（圖[b和c]），它們與Apo(a) 共價(jià)結(jié)合，存在于 Lp(a) 的脂質(zhì)相中。OxPLs 是先天免疫系統(tǒng)識(shí)別的內(nèi)源性危險(xiǎn)相關(guān)分子模式，引發(fā)無(wú)菌性炎癥和鈣化，與ASCVD和CAVD發(fā)病機(jī)制有關(guān)。由于這些影響，Lp(a) 的 OxPL 含量可能會(huì)調(diào)節(jié)Lp(a)的致動(dòng)脈粥樣硬化性。增加的氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層成像顯示Lp(a)升高的患者動(dòng)脈壁炎癥增強(qiáng)，支持Lp(a)→促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。
i. 目前，Lp(a)是通過(guò)抑制纖溶，促進(jìn)血栓形成，或直接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化仍需要更多的研究支持。二、Lp (a) 升高的流行病學(xué)：Lp(a) 水平全球患病率升高
Lp(a)>50 mg/dL的全球人口估計(jì)值=14.3億；Lp(a)水平>50 mg/dL可能導(dǎo)致更高的患病風(fēng)險(xiǎn)3。
圖2. 全球Lp(a)水平流調(diào)預(yù)估
全世界大約有14.3億人的Lp(a)水平超過(guò)50 mg/dL3。- Lp(a)水平在一般人群中存在差向趨勢(shì)4。
- 通常人群中約20%個(gè)體的Lp(a)水平超過(guò)50 mg/dL，這可能導(dǎo)致更高的患病風(fēng)險(xiǎn)4。
考慮到顯著的基因相關(guān)性，如所預(yù)期，Lp(a)水平因種族而異，非洲裔美國(guó)人的血漿Lp(a)水平大約是白人的兩倍5,6。三、血漿 Lp(a) 水平的決定因素：遺傳、合成、降解/清除
Lp(a) 水平來(lái)自2個(gè)LPA等位基因的顯性表達(dá)。因此，在任何給定的個(gè)體中，血漿中的Lp(a) 水平代表每個(gè)LPA等位基因貢獻(xiàn)的水平之和。大多數(shù)人有2種可檢測(cè)到的循環(huán)Lp(a)異構(gòu)體，每種異構(gòu)體由不同大小的Apo(a)產(chǎn)生；較小的異構(gòu)體通常在血漿中存在較高的水平。Lp(a) 水平是由70%-≥90%的遺傳因素決定的。KIV2拷貝數(shù)變體與Lp(a)濃度成反比，估計(jì)與19%-69%的Lp(a)濃度的個(gè)體間異質(zhì)性相關(guān)。
Apo(a)僅在肝臟合成，Apo(a)和LDL可在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外組成Lp(a)7。使用同位素標(biāo)記的方法，發(fā)現(xiàn)肝臟是Lp(a)分解代謝的主要部位。LDL受體在某些情況下可能在Lp(a)吸收中發(fā)揮作用，例如他汀類藥物與 PCSK9抑制劑共同使用的情況下。Lp(a)可作為一個(gè)整體從循環(huán)中清除，或裂解為L(zhǎng)DL和Apo(a)進(jìn)而降解，主要通過(guò)肝臟進(jìn)行7,8。圖3.Lp(a)的降解和排泄9
表1. 解決當(dāng)前知識(shí)差距的優(yōu)先事項(xiàng)表2. Lp(a) 測(cè)量的臨床應(yīng)用
表 3. 臨床醫(yī)生如何測(cè)量實(shí)際為L(zhǎng)p(a) 的含有脂蛋白的ApoB的比例？
五、與Lp(a)相關(guān)的心腦血管風(fēng)險(xiǎn), Apo(a)大小和血統(tǒng)對(duì)其影響的問(wèn)題
表5. Lp(a)水平在ASCVD一級(jí)預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的臨床實(shí)施情況六、現(xiàn)有和試驗(yàn)中的降低Lp(a)的療法
目前仍缺乏明確的證據(jù)證明降低Lp(a)對(duì)于預(yù)防主要心血管不良事件上有獲益，但不少研究結(jié)果支持這種可能。臨床上，最有效的降低Lp(a)的干預(yù)措施是脂蛋白成分分離，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于降低LDL-C >100 mg/dL的功能性家族性高膽固醇血癥患者和冠狀動(dòng)脈疾病患者的LDL水平，用于降低Lp(a)的要求是需要Lp(a)>60 mg/dL。在一次治療后，Lp(a) 濃度降低≈50-85%，LDL濃度降60-85%，且可以減少ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)，但具體機(jī)理仍需要更多的后續(xù)研究。
- PCSK9的單抗: 常規(guī)的 LDL-C和apoB降低治療對(duì)于Lp(a) 水平影響較小，但值得注意的是，針對(duì)PCSK9的單抗在平均降低50%-60%LDL-C的同時(shí)，也降低25%-30%的Lp(a)。
- Pelacarsen: Apo(a)反義寡核苷酸Pelacarsen可以降低80%的Lp(a)，每周皮下注射20 mg耐受性良好，可以降低炎癥基因表達(dá)和單核細(xì)胞的遷移。針對(duì)Pelacarsen臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
- siRNA靶向Apo(a)的藥物正處于臨床II期（ARO-LPA [AMG890]）和I期 (SLN-360) 試驗(yàn)。
掃描二維碼全文下載鏈接
1.Reyes-Soffer G, Ginsberg HN, Berglund L, et al. Lipoprotein(a): A Genetically Determined, Causal, and Prevalent Risk Factor for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022 Jan;42(1):e48-e60. PMID: 34647487. 2.脂蛋白(a)在心血管疾病診療中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)心血管雜志,2020,25(5):492-495.3.Tsimikas S, Fazio S, Ferdinand KC, et al, Reyes-Soffer G, Santos RD, Thanassoulis G, Witztum JL, Danthi S, Olive M, Liu L. NHLBI Working Group Recommendations to Reduce Lipoprotein(a)-Mediated Risk of Cardiovascular Disease and Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol. 2018 Jan 16;71(2):177-192. doi: 10.1016/j.jacc.2017.11.014. PMID: 29325642.4.Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, Borén J, et al; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J. 2010 Dec;31(23):2844-53. doi: 10.1093/eurheartj/ehq386. Epub 2010 Oct 21. PMID: 20965889; PMCID: PMC3295201.5.Enkhmaa B, Anuurad E, Berglund L. Lipoprotein (a): impact by ethnicity and environmental and medical conditions. J Lipid Res. 2016 Jul;57(7):1111-25. doi: 10.1194/jlr.R051904. Epub 2015 Dec 4. PMID: 26637279; PMCID: PMC4918859.6.Paultre F, Pearson TA, Weil HF, et al. High levels of Lp(a) with a small apo(a) isoform are associated with coronary artery disease in African American and white men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 Dec;20(12):2619-24. doi: 10.1161/01.atv.20.12.2619. PMID: 11116062.7.Cai A, Li L, Zhang Y, et al. Lipoprotein(a): a promising marker for residual cardiovascular risk assessment. Dis Markers. 2013;35(5):551-9. doi: 10.1155/2013/563717. Epub 2013 Oct 22. PMID: 24249942.8.Kostner KM, M?rz W, Kostner GM. When should we measure lipoprotein (a)? Eur Heart J. 2013 Nov;34(42):3268-76. doi: 10.1093/eurheartj/eht053. Epub 2013 Jun 4. PMID: 23735860.9.Hoover-Plow J, Huang M. Lipoprotein(a) metabolism: potential sites for therapeutic targets. Metabolism. 2013 Apr;62(4):479-91. doi: 10.1016/j.metabol.2012.07.024. Epub 2012 Oct 4. PMID: 23040268.審批編號(hào)：SC-CHN-AMG145-00955-0222聲明
目前依洛尤單抗在中國(guó)上市的適應(yīng)癥請(qǐng)以中國(guó)說(shuō)明書為準(zhǔn)，本推文不做任何推薦。
本網(wǎng)站內(nèi)容僅供專業(yè)醫(yī)療衛(wèi)生人員查看且不作為臨床用藥指導(dǎo)
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)
點(diǎn)擊舉報(bào)。
