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關(guān)注ASCVD殘余風(fēng)險，降低Lp（a）是關(guān)鍵！

不斷上升的心血管疾病患病率和死亡率已然成為一個重要的全球公共衛(wèi)生問題，我國更是心血管疾病死亡率最高的國家。動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是導(dǎo)致居民致殘、致死的主要原因之一。

在動脈粥樣硬化漫長的形成及演變過程中，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平起到了決定性作用，臨床上也已然將LDL-C作為血脂調(diào)控的首要目標(biāo)。

比起LDL-C，危害同樣不小的脂蛋白（a）[Lp（a）]升高并未受到關(guān)注，甚至可以說，大部分人對其意義及危害知之甚少。

什么是脂蛋白（a）？其與ASCVD有何關(guān)聯(lián)？又該如何防治呢？對此，“大咖談脂間”有幸邀請到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的陳楨玥教授，為大家輕松解析。

即使LDL-C降到非常低，

殘余風(fēng)險依然存在！

“降低LDL-C就能降低心血管風(fēng)險”的定律已被不勝枚舉的臨床試驗反復(fù)驗證。但值得關(guān)注的是，即使LDL-C降低到非常低的水平，也仍然存在顯著的心血管（CV）殘余風(fēng)險！

在他汀的基礎(chǔ)上，增加依折麥布或前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9（PCSK9）抑制劑可以將LDL-C水平降得更低，但是心血管殘余風(fēng)險依然存在。

IMPROVE-IT研究結(jié)果顯示，即使LDL-C降至54 mg/dl，主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率仍高達(dá)32.7%^[1]。而FOURIER研究結(jié)果顯示，即使LDL-C水平降至30 mg/dl，MACE發(fā)生率仍有9.8%^[2]。

陳楨玥教授曾在大會上提到：“以LDL-C為指導(dǎo)的風(fēng)險降低方法或許不能最優(yōu)化地減少心血管事件，在考慮將LDL-C水平降得更低的同時，是不是應(yīng)該關(guān)注殘余風(fēng)險，特別是Lp（a）？”

圖1 即使LDL-C水平降低到非常低的水平，

也仍然存在顯著的殘余CV風(fēng)險

近年來，Lp（a）從生物學(xué)結(jié)構(gòu)、孟德爾遺傳學(xué)/基因?qū)W、流行病學(xué)等多個角度證實其是許多心血管疾病的重要危險因素，甚至具有比LDL-C更強(qiáng)的致ASCVD特性。

Lp（a）主要通過促動脈粥樣硬化、促血栓形成和促炎過程增加CV風(fēng)險^[3]。在ASCVD發(fā)生進(jìn)展的各個階段均可見Lp（a）表達(dá)，且在ASCVD進(jìn)展的過程中，Lp（a）呈逐漸蓄積的趨勢，尤其是在纖維帽和壞死核心區(qū)^[4]。

表1 ASCVD進(jìn)展過程中Lp（a）呈逐漸蓄積趨勢

陳楨玥教授曾指出：“與LDL-C不同的是，Lp（a）具有獨特的載脂蛋白（a）[Apo（a）]結(jié)構(gòu)，而Apo（a）是Lp（a）發(fā)揮獨特致ASCVD作用的關(guān)鍵。”

圖2 Apo（a）是Lp（a）發(fā)揮獨特致ASCVD作用的關(guān)鍵

如果LDL-C是“惡人”，

那Lp(a)就是惡人帶了“武器”！

在各種脂蛋白中，Lp（a）是氧化磷脂（OxPL）最大結(jié)合力載體，攜帶循環(huán)中85%的脂蛋白相關(guān)OxPL，而OxPL是重要的促炎、促動脈粥樣硬化因子^[5]。

研究顯示，Lp（a）和OxPL水平較高的患者，其鈣化性主動脈瓣疾病（CAVD）進(jìn)展速度和事件風(fēng)險是Lp（a）和OxPL水平較低患者的兩倍^[6]。

圖3 Lp（a）和OxPL水平較高的患者，

其CAVD進(jìn)展速度和事件風(fēng)險

是Lp（a）和OxPL水平較低患者的兩倍

通過上面的解釋，我們了解了Lp（a）致動脈粥樣硬化的危害性。事實上，高Lp（a）并不罕見，全世界估計將近1/3的人口有Lp（a）超過30 mg/dL，約1/5（近14億）的人從出生起就有高于50 mg/dL的Lp（a）高水平，這基于他們從父母繼承的遺傳基因，而多數(shù)人并不知道自己處于危險之中。

與其他脂蛋白不同的是，Lp（a）不參與其他脂質(zhì)的相互轉(zhuǎn)化，其合成和代謝相對獨立。Lp（a）血漿水平在很大程度上是由Apo（a）基因決定的，飲食和生活方式對其影響不大。那么，臨床醫(yī)生應(yīng)該如何面對Lp（a）升高呢？

靶向Apo（a）的RNA療法，

或可困境突圍

既往研究結(jié)果提示，現(xiàn)有降脂藥物對Lp（a）的降幅很可能無法帶來顯著或充分的臨床獲益^[3]。甚至有研究表明，他汀反而使得Lp（a）升高。雖然煙酸以及PCSK9可以在一定程度上降低Lp（a）（20%-30%），但是其降低Lp（a）的機(jī)制尚未明晰。迄今為止，尚無靶向Lp（a）的藥物獲批用于臨床。

已知Lp（a）由低密度脂蛋白（LDL）樣顆粒和Apo（a）構(gòu)成，且Apo（a）是Lp（a）發(fā)揮致ASCVD作用的關(guān)鍵。陳楨玥教授分析道：“這意味著降低Apo（a）的表達(dá)水平即可降低Lp（a）水平，進(jìn)而降低心血管疾病的風(fēng)險。”

值得期待的是，靶向Apo（a）的RNA干擾（RNAi）藥物Pelacarsen已在三期試驗中。Pelacarsen是與N-乙?；陌肴樘前?/span>（Gal）以三價態(tài)的方式共價偶聯(lián)的反義寡核苷酸，可以靶向肝臟Apo（a）的mRNA，使肝臟Apo（a）的表達(dá)減弱，進(jìn)而減少了Lp（a）的合成及分泌，以期降低心血管疾病風(fēng)險^[7]。

圖4 Pelacarsen通過靶向抑制Apo（a） mRNA，

減少Apo（a）合成，從而降低Lp（a）蛋白水平

2020發(fā)表于NEJM的一項隨機(jī)對照研究評估了Pelacarsen（TQJ230）的安全性和有效性。研究結(jié)果顯示，Pelacarsen降低Lp（a）的療效呈劑量依賴性，且Pelacarsen 20 mg每周一次皮下注射使患者在半年后Lp（a）水平下降達(dá)到80%，且98%的患者Lp（a）水平降至50 mg/dL以下的適宜水平^[8]。

圖5 Lp（a）隨時間的變化曲線

在安全性方面，與安慰劑組對比，Pelacarsen不增加不良事件發(fā)生率。最關(guān)注的不良事件（血小板降低、肝腎毒性等）中，也未顯示出異常的安全性信號，最常見的不良反應(yīng)為注射部位的反應(yīng)（多為輕微）。因此Pelaccarsen總體安全性良好^[8]。

表2 Pelacarsen安全性數(shù)據(jù)

參考文獻(xiàn)：

[1] Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97. doi: 10.1056/NEJMoa1410489. Epub 2015 Jun 3. PMID: 26039521.

[2] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664. Epub 2017 Mar 17. PMID: 28304224.

[3] Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol. 2017 Feb 14;69(6):692-711. doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.042. PMID: 28183512.

[4] van Dijk RA, Kolodgie F, Ravandi A, et al. Differential expression of oxidation-specific epitopes and apolipoprotein(a) in progressing and ruptured human coronary and carotid atherosclerotic lesions. J Lipid Res. 2012 Dec;53(12):2773-90. doi: 10.1194/jlr.P030890. Epub 2012 Sep 11. PMID: 22969153; PMCID: PMC3494262.

[5] Schrock CG. Lipoprotein(a): it is not the cholesterol content: it is the apolipoprotein(a)! Eur Heart J. 2019 Nov 14;40(43):3576. doi: 10.1093/eurheartj/ehz601. PMID: 31535141.

[6] Capoulade R, Chan KL, Yeang C, et al. Oxidized Phospholipids, Lipoprotein(a), and Progression of Calcific Aortic Valve Stenosis. J Am Coll Cardiol. 2015 Sep 15;66(11):1236-1246. doi: 10.1016/j.jacc.2015.07.020. PMID: 26361154.

[7] Macchi C, Sirtori CR, Corsini A, Santos RD, Watts GF, Ruscica M. A new dawn for managing dyslipidemias: The era of rna-based therapies. Pharmacol Res. 2019 Dec;150:104413. doi: 10.1016/j.phrs.2019.104413. Epub 2019 Aug 23. PMID: 31449975.

[8] Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. AKCEA-APO(a)-LRx Study Investigators. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2020 Jan 16;382(3):244-255. doi: 10.1056/NEJMoa1905239. Epub 2020 Jan 1. PMID: 31893580.

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