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脂蛋白小(a)大師班第四集｜李建軍教授：探索Lp(a) 與CVD的因果關(guān)系--病理生理機(jī)制（下）

2021.05.26

上集課程中，我們介紹了脂蛋白(a)導(dǎo)致CVD的病理生理機(jī)制之促進(jìn)動脈粥樣硬化形成。本集脂蛋白小(a)大師班將繼續(xù)邀請中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院李建軍教授，為大家講解Lp(a)致CVD的另外兩個機(jī)制——促血栓形成和促炎。

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時長

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Lp(a)是ASCVD的重要危險因素

促血栓形成機(jī)制
Lp(a)具有獨特的Apo(a)結(jié)構(gòu)，而Apo(a)正是Lp(a)發(fā)揮其獨特致ASCVD作用的關(guān)鍵。由于Apo(a)與纖溶酶原的相似性，Lp(a)很可能的生理作用是參與傷口早期的修復(fù)過程，在組織損傷時，細(xì)胞外基質(zhì)暴露于血液中，將Lp(a)”捕獲”至傷口處，促進(jìn)炎癥細(xì)胞如單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮下內(nèi)流，從而Lp(a)能通過抑制纖溶而具有促血栓的作用。

Apo(a)可能通過抑制纖溶酶原激活、與纖溶酶原競爭結(jié)合細(xì)胞受體以及增強(qiáng)纖溶酶原抑制劑PAI-1活性等途徑，發(fā)揮抑制纖溶和促血栓形成的作用。
小分子亞型的Apo(a)抑制纖溶的作用更強(qiáng)，因此更易促使血栓形成。

此外，一項納入6項病例對照研究的META分析顯示，在Lp(a)水平大于300 mg/L的人群中，靜脈血栓栓塞癥（VTE）的發(fā)生風(fēng)險顯著增高，這也再次證實了Lp(a)水平的增高與血栓形成有關(guān)。

促炎機(jī)制
OxPL是重要的促炎、促動脈粥樣硬化因子：可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的促炎信號傳導(dǎo)，并引發(fā)動脈壁炎癥。廣泛的流行病學(xué)研究表明，在所有脂蛋白中，Lp(a)是氧化磷脂(OxPL)的最大結(jié)合力載體，Lp(a)上的OxPL水平是CVD事件和CAVD的強(qiáng)預(yù)測因子。

Lp(a)促進(jìn)CAVD發(fā)病的可能機(jī)制

主動脈瓣由細(xì)胞外基質(zhì)和散在其間的瓣膜間質(zhì)細(xì)胞，以及單層瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成。
盡管CAVD曾一度被認(rèn)為是隨著年齡增加的一種退行性病變，但最近有研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞浸潤以及鈣化抑制因子的下調(diào)等機(jī)制可引起瓣膜間質(zhì)細(xì)胞成骨基因程序的啟動，表現(xiàn)出成肌纖維細(xì)胞表型。這一過程最終導(dǎo)致了磷酸鈣復(fù)合物的沉積。
Lp(a)與CAVD的發(fā)病密切相關(guān)：Lp(a)與LDL均可增加主動脈瓣間質(zhì)細(xì)胞的鈣化與氧化病變，加重瓣膜損害。

此外，有研究顯示：Lp(a)和OxPL水平較高的患者，其CAVD進(jìn)展速度和事件風(fēng)險是Lp(a)和OxPL水平較低患者的兩倍。

與此同時，發(fā)表于NATURE REVIEW雜志的最新觀點表示，OxPL是Lp(a)介導(dǎo)ASCVD及CAVD發(fā)病機(jī)制的共同通路。富含OxPL的Lp(a)在動脈和主動脈瓣的沉積直接促進(jìn)了疾病的進(jìn)展，因此OxPL在Lp(a)致ASCVD及CAVD的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的“橋梁”作用。

結(jié)語與展望

Lp(a)與多種心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)，如心肌梗死、缺血性卒中、外周血管疾病、CAVD和心衰等心血管疾病。因此，尋求一個可靠的、降低Lp(a)水平的方法尤為重要。
積極開展Lp(a)相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究迫在眉睫，目前，我們已迎來一個全面關(guān)注血脂的不同組分之臨床意義的新時代。
值得期待的是，靶向Apo(a)的RNA干擾（RNAi）藥物Pelacarsen已在三期試驗中。Pelacarsen是與N-乙?；陌肴樘前罚℅al）以三價態(tài)的方式共價偶聯(lián)的反義寡核苷酸，可以靶向肝臟Apo(a)的mRNA，使肝臟Apo(a)的表達(dá)減弱，進(jìn)而減少了Lp(a)的合成及分泌，以期降低心血管疾病風(fēng)險。

專家簡介

李建軍

國家心血管病中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院、血脂異常與心血管病診治中心主任暨51B病區(qū)主任，國家心血管病中心專家委員會委員，歐洲和美國心血管病學(xué)會會員（FESC/FACC）。國內(nèi)外40余種心血管專業(yè)雜志主編、副主編、編委，已完成及在研國家和省部級科研基金課題20余項，在心血管醫(yī)學(xué)專業(yè)雜志上發(fā)表論文500余篇，其中以第一和/或通信作者在SCI源期刊包括Circ Res, Diabetes Care, Clin Chem, ATVB, Hypertension, Cardiovasc Res, Heart, JAHA, Metabolism, Diabetes Obes Metab 發(fā)表論文260余篇，影響因子總積分600余分。對血脂異常（包括家族性與特殊人群的血脂異常）、冠心?。òń槿胫委煟?、高血壓及心力衰竭等多種心血管疾病的診治有較豐富的經(jīng)驗。獲國家及省部級科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎9項。

參考文獻(xiàn)：

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