銳利“武”器，劃破UC免疫治療長空。 2023年1月，納武利尤單抗獲批用于接受根治性切除術(shù)后伴有高復(fù)發(fā)風(fēng)險尿路上皮癌（UC）患者的輔助治療，成為我國首個且唯一獲批用于 UC 輔助治療的 PD-1 抑制劑。 2023年2月，2023年美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿男生殖系腫瘤分會（ASCO-GU）上，CheckMate-274三年隨訪數(shù)據(jù)發(fā)布：歐狄沃輔助治療術(shù)后伴有高復(fù)發(fā)風(fēng)險UC的患者，臨床生存獲益顯著持久。
四月萬物復(fù)蘇，時值納武利尤單抗尿路上皮癌（UC）輔助治療適應(yīng)癥全國上市會盛大召開。中國泌尿系統(tǒng)輔助免疫治療序章初啟，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特別邀請中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院泌尿外科主任黃健教授為我們深入解讀CheckMate-274研究相關(guān)數(shù)據(jù)及展望納武利尤單抗的上市意義。
“膀胱癌的腫瘤突變負荷（TMB）較高，對免疫治療較為敏感，屬于免疫'熱’腫瘤。”
UC是泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其中膀胱尿路上皮癌最為常見。膀胱癌也是泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤，90%的膀胱癌為膀胱尿路上皮癌[1]。黃健教授介紹：膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)，與NMIBC相比，MIBC具有進展快，易復(fù)發(fā)，易遠處轉(zhuǎn)移，惡性程度高，病死率高等特點，雖然手術(shù)作為根治性治療的金標準，但仍有50%的患者會發(fā)生術(shù)后轉(zhuǎn)移[3]，5年生存率僅66%[4]。
對于MIBC的臨床診療策略，黃健教授談到：MIBC的治療金標準是根治性膀胱切除術(shù)（RC），但目前更傾向于多學(xué)科診療（MDT）的全程綜合治療，包括術(shù)前新輔助治療、術(shù)后輔助治療和長期隨訪監(jiān)測。以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療+RC是肌層浸潤性尿路上皮癌（MIUC）的標準治療方案，但仍有近一半的患者存在術(shù)后復(fù)發(fā)問題。有研究表明，給予術(shù)后有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者含順鉑聯(lián)合化療方案可降低腫瘤復(fù)發(fā)率，但存在患者不耐受、術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致化療延遲等問題，同時術(shù)后輔助化療的隨機Ⅲ期臨床研究證據(jù)有限。臨床亟待更加安全有效的治療手段突破這一困局，改善這類患者的生存預(yù)后。
近年來，免疫治療的蓬勃發(fā)展改變了腫瘤的整體治療格局，也在膀胱癌領(lǐng)域一展身手，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和安全性。這與膀胱尿路上皮癌具有較強的免疫原性、較高的PD-L1表達水平、較高的腫瘤突變負荷（TMB） 相關(guān)[5]。以納武利尤單抗為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs）在膀胱癌領(lǐng)域開展的多個臨床研究顯示，免疫治療應(yīng)用于膀胱癌治療具有極大潛力。
2021 年初，CheckMate-274研究結(jié)果首次公布，納武利尤單抗成為首個且目前唯一經(jīng)全球III期臨床研究證實，用于尿路上皮癌輔助治療可顯著降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的PD-1抑制劑。基于該研究結(jié)果，納武利尤單抗在《CSCO尿路上皮癌診療指南（2021）》[6]中，獲得肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌的術(shù)后輔助免疫治療Ⅱ級推薦（1A類）。
“CheckMate-274研究作為一項全球多中心的Ⅲ期臨床研究，其中也包括了中國患者的數(shù)據(jù)，更新的三年研究隨訪數(shù)據(jù)的總體研究結(jié)果同樣令人振奮。”
在2023 ASCO GU中，CheckMate-274研究重磅更新了三年的生存隨訪數(shù)據(jù)，進一步夯實了納武利尤單抗為UC術(shù)后輔助治療患者帶來的顯著生存獲益。
在CheckMate -274研究以前，膀胱癌輔助治療的國內(nèi)外指南中沒有確切的Ⅲ期臨床證據(jù)證實輔助治療有效，CheckMate-274研究是目前首個且唯一證實免疫治療輔助治療MIUC能夠明顯獲益的Ⅲ期臨床研究。三年隨訪研究結(jié)果[7]提示：
無病生存期（DFS）
在所有隨機人群中，納武利尤單抗組的中位DFS是對照組的兩倍以上，分別為22.0個月和10.9個月（HR=0.71，95% CI：0.58-0.86），降低疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險29%。
在腫瘤細胞PD-L1表達≥1%的患者中，納武利尤單抗組中位DFS達到對照組的六倍以上，分別為52.6個月和8.4個月（HR=0.52，95% CI：0.37-0.72），降低疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險48%。
DFS作為主要研究終點達到了2倍以上的獲益，由于總生存期（OS）通常需要經(jīng)過長時間隨訪統(tǒng)計，DFS常被用于輔助治療相關(guān)臨床研究終點，這一驚艷的臨床數(shù)據(jù)提示了納武利尤單抗為MIUC術(shù)后輔助治療患者帶來的顯著生存獲益。
尿路外無復(fù)發(fā)生存期（NUTRFS）
在所有隨機人群中，納武利尤單抗組中位NUTRFS為25.9個月，較對照組（13.7個月）顯著延長超過12個月（HR=0.72，95% CI：0.59-0.88）。
在腫瘤細胞PD-L1表達≥1%的患者中：納武利尤單抗組與對照組的中位NUTRFS分別為52.6個月和8.4個月（HR=0.53，95% CI：0.38-0.74）。
無遠處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）
在所有隨機人群中：納武利尤單抗組的中位DMFS為47.1個月，而對照組為28.7個月（HR=0.74，95% CI：0.60-0.92）。
在腫瘤細胞PD-L1表達≥1%的患者中：納武利尤單抗組的中位DMFS尚未達到，對照組為20.7個月（HR=0.58，95% CI：0.40-0.84）。
黃健教授指出，遠處轉(zhuǎn)移是UC的主要死亡原因，如果腫瘤僅僅局限于尿路以內(nèi)的范圍，致死率較低，并且對于膀胱癌局部復(fù)發(fā)治療可以采用局部治療或者手術(shù)切除的方法。而一旦進入到遠處轉(zhuǎn)移或者尿路外復(fù)發(fā)疾病階段，患者的生存預(yù)后不容樂觀，因此預(yù)防遠處轉(zhuǎn)移和尿路外復(fù)發(fā)是評估治療療效的重要評判指標。上述NUTRFS和DMFS數(shù)據(jù)提示，納武利尤單抗能夠更好地控制遠處轉(zhuǎn)移，為UC患者帶來生存獲益。
無二次進展生存期（PFS2）：
在所有隨機人群中，納武利尤單抗組的中位PFS2為61.2個月，對照組為47.1個月（HR=0.79，95% CI：0.63-0.98）。
在腫瘤細胞PD-L1表達≥1%的患者中，納武利尤單抗組的中位PFS2尚未達到，對照組為39.4個月（HR=0.54，95% CI：0.37-0.79）。
對于PFS2指標，黃健教授表示：PFS2是隨機化入組到首次接受下一線治療，再次發(fā)生疾病進展或死亡的時間。由于近年來腫瘤治療的方法和藥物越來越多，大多數(shù)患者會經(jīng)歷一線、二線、三線等多種方案治療，OS的數(shù)據(jù)獲取需要長時間隨訪，且受多種治療效果的影響。而PFS2可以用于OS無法獲取時腫瘤治療療效的判斷。納武利尤單抗PFS2數(shù)據(jù)提示，其用于UC術(shù)后早期治療且出現(xiàn)疾病進展后，患者依然可以從后線治療中獲益，可以從一定程度上預(yù)測其為UC術(shù)后患者帶來OS的改善。
此外，黃健教授指出，安全性也是臨床治療決策的重要評估指標。一方面，從納武利尤單抗本身的安全性來看，納武利尤單抗組和對照組相比，3-4級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率分別是18%和7%，提示納武利尤單抗安全性良好，且未出現(xiàn)新的安全性信號；另一方面，在不良反應(yīng)發(fā)生后，能否進行有效控制和逆轉(zhuǎn)也較為關(guān)鍵?？傮w上納武利尤單抗的不良反應(yīng)可控，且隨著免疫治療用藥經(jīng)驗的積累，臨床治療對免疫不良發(fā)應(yīng)的管理能力也在不斷提升。
“在免疫治療的助力下，膀胱癌全程診療將進一步完善，尤其為高危患者帶來更多希望。”
UC可以發(fā)生在整個泌尿系統(tǒng)尿路上皮覆蓋部位，而其在膀胱發(fā)生率最高，膀胱尿路上皮癌占所有UC的83%，也就是說MIBC占MIUC的絕大部分比例。在CheckMate -274研究中，MIBC亞組研究結(jié)果顯示：
納武利尤單抗組中位DFS是安慰劑對照組患者的近3倍（25.8個月 vs. 9.4個月)，降低疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險39%。
在所有預(yù)設(shè)的亞組中，均觀察到MIBC患者的DFS獲益趨勢*，無論人種，病理分期，術(shù)前是否接受過新輔助化療和PD-L1表達狀態(tài)等。
在PD-L1表達≥1%的患者中，納武利尤單抗將疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低54%；在PD-L1表達＜1%的患者中，納武利尤單抗將疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低30%*。
黃健教授指出：MIBC亞組分析數(shù)據(jù)中，觀察到了與ITT人群一致的DFS獲益，進一步支持了納武利尤單抗輔助治療能夠作為高危MIBC患者術(shù)后標準治療的結(jié)論。此外值得一提的是，部分ICIs對于PD-L1陽性的患者能夠獲益，而PD-L1陰性的患者難以從免疫治療獲益，且臨床實際篩查中PD-L1陽性患者占比較低，而納武利尤單抗不論MIBC患者PD-L1狀態(tài)，均能為其帶來生存獲益*。
以納武利尤單抗為代表的ICIs步步為營，一步一腳印地實現(xiàn)從晚期二線、晚期一線到輔助治療的布局。例如目前納武利尤單抗也正在進行新輔助治療的相關(guān)探索，顯示出極具前景的治療療效[8-9]，也為未來早期可手術(shù)UC患者帶來生存獲益的全新可能。
黃健教授也再次提到，此次納武利尤單抗獲批UC術(shù)后輔助治療適應(yīng)癥，為廣大中國UC患者提供了治療新手段，助力了UC治療全程管理的完善。期待免疫治療在UC的進一步探索，逐步實現(xiàn)向癌癥更早期覆蓋，為更多UC患者帶來生存獲益。
*亞組分析不具有統(tǒng)計學(xué)效力
黃健 教授
參考文獻
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