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膀胱癌患者的主要癥狀包括血尿、膀胱刺激征(即尿頻、尿急、尿痛)。當腫瘤阻塞輸尿管時，可出現(xiàn)腰部不適、下肢水腫。少數(shù)患者可因膀胱三角區(qū)及膀胱頸部的腫瘤導致出口梗阻，而出現(xiàn)排尿困難癥狀。當疾病發(fā)展至晚期，患者可出現(xiàn)體重減輕、腎功能不全、腹痛或者骨痛等晚期表現(xiàn)。

其中血尿是膀胱癌最常見的臨床表現(xiàn)，80%~90%的患者都是先出現(xiàn)間歇性、無痛性全程肉眼血尿。

早期患者一般沒有臨床體征，局部晚期腫瘤有時可觸及盆腔包塊。

膀胱癌的診斷應依據(jù)患者病史、癥狀、體征，結合實驗室檢查、影像學檢查、尿細胞學和腫瘤標志物檢查以及膀胱鏡檢查做出判斷。其中，超聲檢查最常用、最基本；膀胱鏡最重要；膀胱鏡下活檢行病理檢查是金標準；而診斷性經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(TURBt)則集診斷和治療為一身。診斷流程²(圖1)。

圖1. 膀胱癌診斷流程²

膀胱癌的分期對后期制定治療策略非常重要。根據(jù)腫瘤的浸潤深度，膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)³。非肌層浸潤性膀胱癌是指局限于膀胱黏膜層(Tis、Ta)及固有層(T1)，肌層未見浸潤，既往稱為表淺性膀胱癌，約75％的患者初診時為非肌層浸潤性膀胱癌。MIBC則是腫瘤侵犯肌層(T2)、腫瘤侵犯膀胱周圍組織(T3)、腫瘤侵犯臨近組織器官(T4)。

實體腫瘤的治療均應采取綜合手段，外科清除病灶是首選。NMIBC和MIBC有著截然不同的治療原則。NMIBC的治療相對簡單。其標準治療手段首選TURBt，術后給予輔助性膀胱灌注治療。而對于MIBC，應進行多學科評估，病灶可切除者首選根治性膀胱切除術和淋巴結清掃，輔以輔助/新輔助化療、放療；病灶不可切除或晚期患者則以系統(tǒng)化療為主，結合放療，姑息性手術和支持治療。  

NMIBC的治療策略如圖2。

圖2. NMIBC的治療策略²

NMIBC首選TURBt治療，切除肉眼可見的全部腫瘤。其他手術方式包括二次電切、經(jīng)尿道膀胱腫瘤激光手術、光動力學治療、膀胱部分切除術、根治性膀胱切除術等。

由于TURBt術后的5年復發(fā)率為24%~84%，預防術后復發(fā)、降低腫瘤侵襲性是當前的難點。目前推薦所有NMIBC患者均進行術后輔助性膀胱灌注治療(包括灌注化療和灌注免疫治療)，根據(jù)復發(fā)風險采取不同的灌注方案。另外，術后密切監(jiān)測對于早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)并給予及時二次根治治療有著非常重要的意義。

首選標準治療為根治性膀胱切除術及盆腔淋巴結清掃。根據(jù)患者的具體情況，可以聯(lián)合新輔助化療、術前放療和(或)術后輔助化療，以減少復發(fā)、提高生存率(圖3)。特殊情況下行保留膀胱的手術須經(jīng)過仔細選擇，應輔以放、化療，并密切隨訪。在行根治性膀胱切除時同期行永久性尿流改道手術，不過最佳方法仍待探索。

圖3. 可根治性切除NMBC的治療流程

T2-T4a，淋巴結和遠處未見轉移的患者，推薦術前行新輔助化療，pT3~pT4或淋巴結轉移的患者建議術后輔助化療。以順鉑為基礎的新輔助化療聯(lián)合根治性膀胱切除，可進一步提高膀胱尿路上皮癌患者的生存率，延長總體生存時間。

常用新輔助化療方案：吉西他濱聯(lián)合順鉑，DD-MVAC方案(劑量密集的甲氨蝶呤、長春堿、多柔比星和順鉑)聯(lián)合生長因子，CMV方案(順鉑、甲氨蝶呤和長春堿)。

10%~15%的膀胱癌確診時已轉移，根治術后復發(fā)轉移率為50%。對于這些轉移性膀胱癌患者，主要治療手段為全身化療，部分符合條件的患者可進行手術、放療，并聯(lián)合化療(圖4)。而近年來發(fā)展迅猛的免疫治療、靶向治療給這類患者帶來了新的希望。

圖4. 不可根治性膀胱癌的治療流程²

一線化療首選基于鉑類的聯(lián)合化療，總生存9~15個月。能耐受順鉑的患者，一線化療方案選擇GC、DD-MVAC聯(lián)合G-CSF；不耐受順鉑的患者，可選擇卡鉑聯(lián)合吉西他濱，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇；或異環(huán)磷酰胺、多柔比星、吉西他濱序貫化療(腎功能及身體狀態(tài)好)。選擇化療方案時還要考慮患者的危險分層和全身狀況。

二線化療可選擇的藥物包括：多西他賽、紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞、異環(huán)磷酰胺、阿霉素等藥物，根據(jù)患者耐受情況選擇單藥或聯(lián)合化療。

過去晚期膀胱癌患者如果對鉑類不耐受，治療十分有限，當鉑類治療失敗后更是“無藥可治”。近年來免疫治療進展迅速，大大改善了這一困境。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路，達到抗癌效果。目前國內(nèi)已上市的PD-1/PD-L1抑制劑包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗。

我國自主研發(fā)的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼對于不可切除的尿路上皮癌取得喜人的結果⁴，研究納入10例不可切除尿路上皮癌患者，客觀緩解率為30%，疾病控制率為70%。

除免疫治療藥物外，F(xiàn)GFR抑制劑、抗體藥物結合劑等靶向藥物也在經(jīng)治尿路上皮癌患者中表現(xiàn)出初步療效。晚期膀胱尿路上皮癌的治療選擇有望進一步擴大。

膀胱癌的診斷并不困難。但在治療上，如何減少術后復發(fā)轉移，延長晚期患者的生存，提高患者的生存質(zhì)量，仍是治療難題。隨著對腫瘤生物學特性認識的深入，更多基因標簽、分子標簽被挖掘，更多藥物研發(fā)成功，相信膀胱癌的治療將邁上新的臺階，改變患者的人生。

1. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers n 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2018; 0: 1-31.

2. 中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會. 膀胱癌診療規(guī)范(2018年版)

3. Amin MB, Edge SB, Greene F, et al, editors. AJCC Cancer Staging Manual, 8th Ed. New York:Springer International Publishing; 2017.

4.  J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5085)