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常用口服抗栓藥物包括抗血小板藥物和抗凝藥物，主要用于血栓性疾病的預(yù)防和治療。

口服抗血小板藥物主要包括：（1）環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制劑：主要為阿司匹林；（2）P2Y₁₂受體拮抗劑：主要為氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷等。口服抗凝藥物包括：（1）維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA ）：主要為華法林；（2）直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants，DOACs ）：包括Ⅹ a因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班）和Ⅱa因子抑制劑（即直接凝血酶抑制劑，如達(dá)比加群）2類藥物。

口服抗栓藥物可導(dǎo)致消化道損傷并出現(xiàn)消化道癥狀，如上腹不適、燒心、反酸、惡心、納差和腹痛等，也可導(dǎo)致消化道出血。胃腸道黏膜和黏膜下組織血管豐富，服用抗栓藥物時，在胃酸、多種消化酶以及幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）的作用下更容易出血?？顾ㄋ幬锟赏ㄟ^多種機制導(dǎo)致消化道損傷和出血，主要包括全身抗栓作用、藥物局部刺激以及抗栓作用之外的局部生物學(xué)效應(yīng)（如抑制黏膜修復(fù)）。

1、抗血小板藥物

阿司匹林主要通過抑制COX-1介導(dǎo)的前列腺素合成以及局部刺激作用導(dǎo)致胃腸黏膜損傷，引起黏膜糜爛、潰瘍和出血等并發(fā)癥；服用的前3個月發(fā)生消化道出血的風(fēng)險最高，所導(dǎo)致的消化道損傷常與劑量相關(guān)。P2Y₁₂受體拮抗劑作用于血小板P2Y₁₂受體，通過抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集發(fā)揮抗血小板作用；可抑制血小板衍生生長因子和血小板源性血管內(nèi)皮生長因子的釋放，阻礙新生血管生成，延緩黏膜修復(fù)并可加重胃腸道黏膜損傷。

2、抗凝藥物

單純抗凝或抗凝聯(lián)合抗血小板治療均顯著增加消化道出血的風(fēng)險，局部和全身作用導(dǎo)致消化道損傷或易損部位（包括胃腸道惡性腫瘤）的出血。華法林相關(guān)的消化道出血風(fēng)險與抑制維生素K依賴性凝血因子產(chǎn)生的抗凝作用相關(guān)。DOACs引起的消化道損傷與小腸黏膜通透性糖蛋白（permeability glycoprotein，P-gp）的調(diào)節(jié)相關(guān)。P-gp調(diào)節(jié)胃腸道內(nèi)DOACs的濃度，聯(lián)合應(yīng)用影響P-gp的藥物時可增加出血風(fēng)險。達(dá)比加群在胃腸內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中激活，可引起消化道出血，尤其是下消化道出血。阿哌沙班引起的消化道出血風(fēng)險低于其他Ⅹ a因子抑制劑，可能與藥物的劑量、峰濃度和清除等差異相關(guān)。

1、消化道損傷高風(fēng)險人群的特點

服用抗栓藥物發(fā)生消化道損傷和出血的危險因素包括：老年（>65歲），既往有消化道疾病，尤其是消化道潰瘍或出血病史，胃食管反流，Hp感染，服用類固醇皮質(zhì)激素和非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），聯(lián)用其他抗栓藥，煙酒過量，藥物濫用，以及情緒應(yīng)激等。

抗凝藥物華法林的藥物基因型或聯(lián)用經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P （cytochrome P，CYP）450酶代謝的藥物可影響華法林的血藥濃度，從而影響華法林的療效和出血風(fēng)險。DOACs的劑量、服藥時間、體重、聯(lián)用影響P-gp/CYP的藥物（表1）、腎功能受損和肝疾病，均可能影響DOACs的療效和出血風(fēng)險。使用DOACs治療的患者，應(yīng)盡量避免與P-gp和／或細(xì)胞色素P450家族成員3A4 （cytochrome P450 family 3 subfamily A member 4，CYP3A4）的強抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用，使用時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。

2、不同抗栓藥物的消化道損傷風(fēng)險

研究顯示，氯吡格雷（75 mg/d）誘導(dǎo)消化道出血風(fēng)險低于大劑量阿司匹林（325 mg/d），但與小劑量阿司匹林（100 mg/d）相似，引起癥狀性上消化道潰瘍的發(fā)生率高于阿司匹林；新近發(fā)表的HOST-EXAM研究顯示，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后患者抗血小板單藥治療2年，氯吡格雷（75 mg/d）較阿司匹林（100 mg/d）主要出血[出血學(xué)術(shù)研究會（bleeding academic research consortium，BARC）分型≥ 3]及輕微消化道不適的發(fā)生率更低。氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用時消化道出血的風(fēng)險增加。對于消化道潰瘍出血的患者，出血停止后阿司匹林聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）發(fā)生消化道出血的風(fēng)險低于氯吡格雷。薈萃分析顯示，替格瑞洛和普拉格雷導(dǎo)致的消化道出血風(fēng)險高于氯吡格雷。

不同抗凝藥物引起消化道出血的風(fēng)險不同。長期服用華法林的患者消化道出血發(fā)生率為5%~15%。近期研究顯示，不同DOACs的消化道出血風(fēng)險存在差異，達(dá)比加群和利伐沙班引起消化道出血的風(fēng)險高于華法林，阿哌沙班引起消化道出血的風(fēng)險低于華法林。艾多沙班引起消化道出血的風(fēng)險與劑量有關(guān)，60 mg/d劑量的艾多沙班引起消化道大出血發(fā)生率高于華法林，而30 mg/d劑量的艾多沙班引起消化道大出血發(fā)生率低于華法林。東亞人群亞組分析顯示，艾多沙班與華法林引起消化道出血的發(fā)生率相似。亞洲心房顫動人群真實世界研究顯示，艾多沙班導(dǎo)致的消化道出血住院風(fēng)險低于華法林。

3、消化道損傷風(fēng)險的預(yù)防

使用抗栓藥物前，應(yīng)評估消化道損傷的風(fēng)險并采取防治措施。建議對于有消化性潰瘍病史、消化不良及胃食管反流癥狀的患者進(jìn)行Hp篩查，根除Hp可降低潰瘍發(fā)生風(fēng)險。應(yīng)根據(jù)患者的年齡、心血管疾病危險因素、合并癥及聯(lián)合用藥等評估血栓及出血風(fēng)險，在獲益超過風(fēng)險的前提下使用抗栓藥物并根除Hp。

老年人各臟器功能減退，胃腸道黏膜防御能力下降，使用抗栓藥物時出血風(fēng)險增加，應(yīng)監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)，如消化道癥狀和出血傾向。對于存在高出血風(fēng)險和出血傾向的患者，需進(jìn)行綜合評估決定是否調(diào)整抗栓藥物的劑量和種類，如有條件可進(jìn)行實驗室檢測評估抗栓藥物的療效，必要時加用PPI或H₂受體拮抗劑（H₂ receptor antagonist，H₂RA）等進(jìn)行胃腸道保護。不同抗栓治療方案預(yù)防性使用PPI的指征如圖1所示。

1、抗栓藥物的調(diào)整

發(fā)生消化道損傷及出血時，建議評估心血管疾病的風(fēng)險后調(diào)整抗栓治療方案，并給予消化道藥物及／或內(nèi)鏡診治、排查消化道腫瘤。

發(fā)生消化道癥狀或微小出血，應(yīng)嚴(yán)密觀察出血情況，可繼續(xù)服用抗栓藥物，并予PPI等胃腸道保護藥物治療。

使用三聯(lián)抗栓藥物治療出現(xiàn)消化道少量出血的患者，降級為雙聯(lián)抗栓藥物治療并聯(lián)用PPI。服用雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）或抗凝聯(lián)合抗血小板藥物雙聯(lián)治療的患者，考慮抗栓藥物減量或換用療效較弱的P2Y₁2受體拮抗劑（如將替格瑞洛替換為氯吡格雷）并聯(lián)用PPI。

消化道出血導(dǎo)致血紅蛋白下降>20 g/L和／或需住院治療的患者，若無血流動力學(xué)異常，服用三聯(lián)抗栓藥物治療的患者，改為單聯(lián)抗血小板和/或抗凝治療；服用DAPT改為抗血小板單藥治療，抗血小板單藥治療者可繼續(xù)服用或減少劑量。服用抗凝藥物的患者，除血栓風(fēng)險較高者（如植入機械瓣膜或心臟輔助裝置等），應(yīng)減少劑量或停用抗凝藥物。當(dāng)存在血流動力學(xué)異?；蚪?jīng)積極治療后仍持續(xù)出血時，停用所有抗栓藥物?？鼓幬飳?dǎo)致威脅生命的出血時應(yīng)給予拮抗劑。發(fā)生消化道損傷時抗栓藥物的調(diào)整方案如圖2所示。

對于出血風(fēng)險高的患者，建議使用小劑量阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)合PPI治療。不能耐受常用口服抗血小板藥物的患者，可考慮選用胃腸反應(yīng)較少且出血風(fēng)險較低的藥物，如吲哚布芬及西洛他唑，詳見《常用口服抗血小板藥物不耐受及低反應(yīng)性人群診療專家共識》。

2、消化道損傷的治療方案

（1）常用胃腸道保護藥物

①．常用抑酸藥：

PPI是防治上消化道損傷的首選藥物，優(yōu)于H₂RA和黏膜保護劑。建議消化道損傷高風(fēng)險患者聯(lián)用PPI，病情穩(wěn)定后間斷服用PPI或改為H₂RA。PPI不能減少下消化道出血的風(fēng)險，尚無有效預(yù)防下消化道出血的藥物。PPI的代謝途徑以及與細(xì)胞色素P450家族成員2C19 （cytochrome P450 family 2 subfamily C member19，CYP2C19）的親和力決定了競爭性抑制作用，進(jìn)而影響氯吡格雷的抗血小板作用。奧美拉唑和艾司奧美拉唑是CYP2C19的強效抑制劑，可通過抑制氯吡格雷的活化而減弱抗血小板作用。雷貝拉唑和泮托拉唑?qū)YP2C19的抑制作用較弱，較少影響氯吡格雷的代謝。

②．常用黏膜保護藥：

替普瑞酮為胃黏膜保護藥，具有改善潰瘍和胃黏膜病變的作用，可減少胃腸道癥狀和胃黏膜損傷。瑞巴派特可增加胃黏膜血流量、前列腺素E2合成和胃黏液分泌，有改善急性胃黏膜病變、預(yù)防潰瘍發(fā)生和促進(jìn)潰瘍愈合的作用。

（2）消化道出血的治療

對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的消化道大出血患者，應(yīng)積極進(jìn)行容量復(fù)蘇。血紅蛋白<70 g/L應(yīng)輸注懸浮紅細(xì)胞至70~90 g/L，心血管疾病患者血紅蛋白<80 g/L應(yīng)輸注懸浮紅細(xì)胞至80~100 g/L，必要時輸注血小板。

抗凝藥物導(dǎo)致的威脅生命的消化道大出血應(yīng)給予拮抗劑。（1）服用華法林的患者，應(yīng)使用維生素K、4因子凝血酶原復(fù)合體濃縮物（4-factorprothrombin complex concentrate，4F-PCC）逆轉(zhuǎn)。如沒有4F-PCC，可使用新鮮冷凍血漿。如需行內(nèi)鏡診治，應(yīng)將國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）糾正到<2.5。（2）服用達(dá)比加群的患者，靜脈注射達(dá)比加群特異性逆轉(zhuǎn)劑依達(dá)賽珠單抗（idarucizumab）。（3）服用Ⅹa因子抑制劑的患者，可靜脈注射Ⅹa競爭性拮抗劑Andexanet-alpha（重構(gòu)無活性凝血因子Ⅹa ）。非大出血患者經(jīng)局部止血治療后，根據(jù)個體特點、出血性質(zhì)和抗栓治療強度等決定是否停用口服抗栓藥物。

推薦根據(jù)年齡、實驗室檢查和合并癥進(jìn)行消化道出血ABC評分（表2），早期識別高死亡風(fēng)險(≥ 8分）的患者，密切監(jiān)測并進(jìn)行針對性處理。經(jīng)積極治療仍有活動性出血時，應(yīng)權(quán)衡利弊，緊急或24 h內(nèi)行內(nèi)鏡檢查明確出血部位、性質(zhì)并進(jìn)行止血治療。上消化道再出血風(fēng)險高的患者應(yīng)盡早靜脈使用大劑量PPI（如奧美拉唑、泮托拉唑、艾司奧美拉唑），之后根據(jù)內(nèi)鏡下分型和療效調(diào)整。必要時，行介入或外科止血治療。

抗栓治療中斷時心血管事件的發(fā)生風(fēng)險增加，消化道出血停止后盡快重啟抗栓治療可改善預(yù)后。應(yīng)根據(jù)患者的消化道和心血管風(fēng)險，評估是否可縮短抗栓藥物使用時長、換用藥效較弱的P2Y₁2受體拮抗劑、減少抗栓藥物劑量或調(diào)整抗凝藥物種類，制定個體化抗栓治療和胃腸道保護方案，逐步恢復(fù)抗栓治療。

心血管病高危患者抗栓治療發(fā)生上消化道出血時，應(yīng)積極使用PPI，并進(jìn)行內(nèi)鏡檢查及治療，出血停止后應(yīng)盡早恢復(fù)抗栓治療。如內(nèi)鏡檢查顯示再出血風(fēng)險較低（Forrest分級為Ⅱ c和Ⅲ，分級詳見表3），觀察24 h無再出血，可恢復(fù)服用低劑量阿司匹林（50~100 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d）并聯(lián)用PPI。對于DAPT患者，若急性冠狀動脈綜合征90 d內(nèi)、冠狀動脈介入治療30 d內(nèi)或血栓風(fēng)險高，可恢復(fù)低劑量阿司匹林或氯吡格雷單藥治療并盡快調(diào)整為DAPT。如為穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動脈綜合征90 d或冠狀動脈介入治療30 d以上及血栓風(fēng)險低，可維持低劑量阿司匹林或氯吡格雷單藥治療。對于再出血風(fēng)險高的患者（Forrest分級為Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb），建議在出血停止后3~7 d恢復(fù)服用低劑量阿司匹林或氯吡格雷，后續(xù)根據(jù)血栓和出血風(fēng)險決定是否及何時需要恢復(fù)第二種抗血小板藥物?？诜鼓幬飳?dǎo)致的消化道出血停止后是否需要重啟抗凝治療，需評估患者的血栓和再出血風(fēng)險。以下情況不需重啟抗凝治療：（1）非瓣膜性心房顫動患者CHA₂DS₂-VASc評分男性< 2分或女性<3分；（2）3個月前首次出現(xiàn)靜脈血栓栓塞（有明確可逆病因）；（3）3個月前行生物人工瓣膜置換術(shù)但無心房顫動發(fā)作；（4）暫時性服用抗凝藥（術(shù)后預(yù)防性用藥、無左心室血栓形成的急性前壁心肌梗死后用藥、左心耳封堵術(shù)后用藥）。高血栓風(fēng)險患者出血停止后應(yīng)盡快恢復(fù)口服抗凝藥物，密切監(jiān)測再出血風(fēng)險并采取個體化策略，經(jīng)醫(yī)生與患者充分溝通重啟抗凝藥物的獲益和風(fēng)險后確定治療方案。消化道出血后7 d內(nèi)恢復(fù)華法林治療再出血風(fēng)險增加，肝素或低分子肝素橋接不降低再出血或血栓栓塞風(fēng)險，建議消化道出血停止后7 d優(yōu)先選用DOACs，恢復(fù)原用DOACs的低劑量，或試用阿哌沙班2.5 mg，2次/d，或艾多沙班15~30 mg，1次/d，后續(xù)根據(jù)患者的臨床情況進(jìn)行調(diào)整，有條件者根據(jù)DOACs療效評估的實驗室指標(biāo)（如抗Ⅹa因子活性評估Ⅹa因子抑制劑療效）調(diào)整劑量?？诜顾ㄋ幬锲陂g發(fā)生消化道出血管理流程如圖3所示。

     抗栓治療改善心血管疾病患者的預(yù)后，但增加出血及消化道損傷的風(fēng)險。服用抗栓藥物前應(yīng)充分評估血栓和出血的風(fēng)險，在服藥過程中監(jiān)測出血風(fēng)險及消化道不良反應(yīng)，加強對高出血風(fēng)險患者的消化道保護。需根據(jù)消化道損傷或出血的嚴(yán)重程度和心血管疾病風(fēng)險，權(quán)衡利弊，根據(jù)患者的個體特點調(diào)整抗栓治療方案并給予消化道保護藥物治療。