作者：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 趙文霞
審核：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 陳楚雄
期待已久的《中國2型糖尿病防治指南（2020版）》已正式發(fā)布，引發(fā)了臨床醫(yī)生、藥師及糖尿病患者的廣泛關(guān)注。新指南在高血糖藥物治療推薦方面有了較大調(diào)整，其中最主要的一點(diǎn)變化是：對(duì)于合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或心血管風(fēng)險(xiǎn)高危；合并慢性腎臟疾?。–KD）或心衰的2型糖尿病患者，不論其糖化血紅蛋白（HbA1c）是否達(dá)標(biāo)，只要沒有禁忌證都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）。（證據(jù)水平 A 級(jí)）
SGLT-2i作為一類新型口服降糖藥物，近些年在全球各大指南的地位也在逐年攀升，特別由于其具有“心腎保護(hù)”作用而成為跨界明星藥物。那它的降糖機(jī)制到底是什么？臨床使用有哪些特點(diǎn)，又有哪些注意事項(xiàng)呢？以下逸仙藥師為大家介紹。
一、SGLT-2i的作用機(jī)制
SGLT-2i主要通過抑制腎小管SGLT2，降低腎糖閾，減少尿液中葡萄糖的重吸收，促進(jìn)尿葡萄糖排泄，從而降低血液循環(huán)中葡萄糖的水平。SGLT-2i作用機(jī)制獨(dú)特，不依賴于胰腺β細(xì)胞的功能，也與胰島素抵抗的程度無關(guān)。
二、SGLT-2i的服用方法
目前在我國上市的SGLT-2i有達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈。具體用法用量見下表，如漏服，建議患者在想起后盡快服用，不得在同一天服用兩次SGLT-2i。
表1、SGLT-2i的服用方法
藥物 | 服用方法 |
達(dá)格列凈 | 起始劑量5mg，每日一次，晨服，不受進(jìn)食限制。劑量可增加至10mg每日一次 |
恩格列凈 | 早晨10mg，每日一次，空腹或進(jìn)食后給藥，劑量可增至25mg |
卡格列凈 | 起始劑量100mg，每日一次，eGFR≥60 mL/min/1.73m2且耐受的患者劑量可增加至300mg，每日一次 |
艾托格列凈 | 起始劑量5mg，每日一次，早餐服用，與食物一同或空腹服藥 |
三、SGLT-2i的降糖效力
SGLT2i 單藥治療能降低 HbA1c 0.5%~1.2%，在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合治療可進(jìn)一步降低 HbA1c 0.4%~0.8%。
四、SGLT-2i的降糖以外作用
SGLT-2i還有一定的減輕體重和降壓作用。SGLT-2i可使體重下降約0.6-3.0kg，可降低收縮壓約3-5mmHg。近幾年SGLT-2i在一系列大型心血管結(jié)局及腎臟結(jié)局的研究中顯示了心血管及腎臟獲益，從而成為跨界明星藥物。
1、SGLT-2i的心血管保護(hù)作用
近期發(fā)表的多項(xiàng)心血管結(jié)局試驗(yàn)，如恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME研究、卡格列凈的CANVAS研究以及達(dá)格列凈的DECLARE-TIMI 58研究，其結(jié)果均顯示SGLT-2i顯著降低2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者的主要心血管不良事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)，并且無論患者有無心衰史，SGLT-2i均可以降低心衰住院或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。
此外達(dá)格列凈DAPA-HF及恩格列凈的EMPEROR-Reduced研究還證實(shí)，無論是否合并糖尿病，在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，相比安慰劑，達(dá)格列凈和恩格列凈可顯著降低射血分?jǐn)?shù)降低型心衰（HFrEF）患者的心血管死亡或心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)。因此2021年達(dá)格列凈被中國NMPA批準(zhǔn)用于HFrEF患者。
目前有幾項(xiàng)研究正在評(píng)估SGLT-2i對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）患者的療效。但這類藥物是否能對(duì)HFpEF患者起到同樣的作用，仍然是一個(gè)疑問。
2、SGLT-2i的腎臟保護(hù)作用
在腎臟獲益方面，達(dá)格列凈的DAPA-CKD及卡格列凈的CREDENCE研究證實(shí)，SGLT-2i能夠顯著降低糖尿病合并CKD患者的腎臟復(fù)合終點(diǎn)（終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡），改善CKD患者的心血管結(jié)局。DAPA-CKD研究還表明，無論是否合并糖尿病，達(dá)格列凈均能夠顯著降低心腎主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。EMPEROR-Reduced研究顯示恩格列凈可使伴或不伴CKD的心衰患者的eGFR下降速率減緩，此外復(fù)合腎結(jié)局，慢性透析或腎臟移植的事件率均有所降低。
雖然SGLT-2i在保護(hù)腎臟的功效已經(jīng)在醫(yī)學(xué)界得到一定的共識(shí)，但是SGLT-2i在我國尚未被批準(zhǔn)用于緩解CKD進(jìn)展或保護(hù)CKD患者的腎功能。若患者有嚴(yán)重超敏反應(yīng)者或正在接受透析治療應(yīng)禁用SGLT-2i。我國說明書規(guī)定重度腎損害（eGFR <30 mL/min/1.73m2）患者禁用達(dá)格列凈、卡格列凈和艾托格列凈。eGFR持續(xù)低于45 mL/min/1.73m2應(yīng)停用恩格列凈。如需超說明書使用需權(quán)衡利弊。
五、SGLT-2i的不良反應(yīng)及使用建議
SGLT-2i的常見不良反應(yīng)為泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染及與血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)，罕見不良反應(yīng)包括糖尿病酮癥酸中毒（DKA）等。
1、SGLT-2i與泌尿生殖系統(tǒng)感染
SGLT-2i增加泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)，以輕至中度感染為主，常規(guī)抗感染治療有效；女性較男性更容易發(fā)生。通常發(fā)生在起始SGLT-2i治療的2-3天或2個(gè)月后。
使用建議：半年內(nèi)反復(fù)泌尿生殖感染者不推薦使用；注意個(gè)人外陰部衛(wèi)生，適量增加飲水，保持小便通暢，減少感染的發(fā)生。
2、低血糖風(fēng)險(xiǎn)
SGLT-2i單藥治療時(shí)不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但與磺脲類或胰島素聯(lián)用時(shí)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加。
使用建議：建議與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合使用時(shí)，注意調(diào)整胰島素或磺脲類藥物的劑量，避免低血糖發(fā)生。
3、低血壓/血容量不足
SGLT-2i具有滲透性利尿作用，可導(dǎo)致血容量不足的相關(guān)不良反應(yīng)（如癥狀性低血壓、頭暈、脫水、腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增加）。此外脫水還可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭的發(fā)生，尤其是在同時(shí)服用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）和非甾體抗炎藥（NSAIDs）的患者中。
使用建議：建議患者適量飲水，對(duì)于老年患者或服用利尿劑（特別是髓柈利尿劑）的患者，SGLT-2i的使用需謹(jǐn)慎，服藥期間檢測(cè)低血壓癥狀和體征、腎功能等。
4、糖尿病酮癥酸中毒（DKA）
糖尿病酮癥酸中毒（DKA）是SGLT-2i不常見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)。此類患者DKA癥狀常不典型，血糖通常不超 13.9 mmol/L，往往不易被診斷。
使用建議：患者一旦出現(xiàn)呼吸困難，惡心，嘔吐，腹痛，異常疲勞或嗜睡或因食欲不振不能充分進(jìn)食的情況，應(yīng)立即停止SGLT-2i并評(píng)估酮癥。因手術(shù)可能會(huì)使接受SGLT-2i治療的糖尿病患者發(fā)生更高的酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)前3天停用卡格列凈和達(dá)格列凈。此外劇烈運(yùn)動(dòng)活動(dòng)前24h建議停用SGLT-2i。口服SGLT-2i期間避免過多飲酒及極低碳水化合物飲食。目前，SGLT-2i未被批準(zhǔn)用于1型糖尿病。
5、皮膚不良反應(yīng)
SGLT-2i可能會(huì)引起皮膚不良反應(yīng)。皮膚癥狀（如瘙癢、皮疹和紅斑）大多發(fā)生在用藥后的2周內(nèi)。在大多數(shù)患者中癥狀并不嚴(yán)重。
使用建議：在SGLT-2i用藥初期應(yīng)密切關(guān)注是否有瘙癢、皮疹等癥狀，若患者使用SGLT-2i時(shí)出現(xiàn)皮疹，不建議換用另一種SGLT-2i，建議此類患者選擇非SGLT-2i藥物。如發(fā)生任何與黏膜相關(guān)（結(jié)膜、嘴唇、外生殖器）的皮疹（發(fā)紅或糜爛），特別是如果患者生殖器或會(huì)陰部出現(xiàn)觸痛、紅斑、腫脹癥狀且伴有發(fā)燒、不適、疼痛等，建議立即就醫(yī)。
參考文獻(xiàn)：
1、中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國2型糖尿病防治指南(2020年版)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2021,04:311-398.
2、中國成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J]. 中華糖尿病雜志,2020,06:369-381.
3、紀(jì)立農(nóng),郭立新,郭曉蕙等. 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑臨床合理應(yīng)用中國專家建議[J]. 中國糖尿病雜志,2016,10:865-870.
4、Committee on the Proper Use of SGLT2
Inhibitors.Recommendations on the Proper Use of SGLT2 Inhibitors.[J].Journal of diabetes investigation,2020,11(1):257-261.
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