01
鈣通道阻滯劑----硝苯地平
作用機(jī)制:可選擇性減少慢通道Ca2+-內(nèi)流、干擾細(xì)胞內(nèi)Ca2+-濃度、抑制子宮收縮。通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平降低子宮張力、宮縮幅度和頻率,同時(shí)使血管平滑肌松弛,增加子宮胎盤灌注,改善胎兒供血供氧。
硝苯地平能降低7d內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的24%、孕34周前發(fā)生早產(chǎn)的17%;減少呼吸窘迫綜合征37%、壞死性小腸炎79%、腦室周圍出血41%。
安全性:臨床應(yīng)用相對(duì)安全、母親耐受性好、易于管理,支持使用硝苯地平而非β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑來(lái)抑制急性早產(chǎn)。
用法用量:目前對(duì)使用劑量尚無(wú)一致看法,英國(guó)皇家婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)指南推薦硝苯地平起始劑量為20mg口服,然后每次10-20mg,每天3-4次,根據(jù)宮縮情況調(diào)整,可持續(xù)48h。服藥中注意觀察血壓,防止血壓過(guò)低。
副作用:血壓下降、心悸、胎盤血流減少、胎心率減慢。
禁忌證:心臟病、低血壓、腎臟病。
02
前列腺素合成酶抑制劑----吲哚美辛
作用機(jī)制:抑制前列腺素合成酶,減少前列腺素合成及抑制前列腺素釋放,從而抑制宮縮。吲哚美辛是非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑,通過(guò)抑制環(huán)氧化酶,減少花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素,從而抑制子宮收縮。
循證研究表明,與安慰劑相比,吲哚美辛能明顯降低48h與7d內(nèi)發(fā)生的早產(chǎn),也能降低妊娠37周內(nèi)的早產(chǎn)。
安全性:長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用存在的最大問(wèn)題是引起胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前關(guān)閉,延長(zhǎng)使用(幾個(gè)星期)會(huì)出現(xiàn)不可逆的腎損傷,出現(xiàn)羊水過(guò)少和持續(xù)無(wú)尿。研究表明動(dòng)脈導(dǎo)管收縮與妊娠時(shí)間相關(guān),在懷孕27周之前較少發(fā)生收縮,但是懷孕32周發(fā)生動(dòng)脈收縮的可能性增至50%-70%,在34周以后用藥時(shí)這種風(fēng)險(xiǎn)會(huì)達(dá)到100%,在接近分娩期使用吲哚美辛?xí)?dǎo)致新生兒肺動(dòng)脈高壓(對(duì)個(gè)別嬰兒甚至是致命的)。因此此類藥物僅在妊娠32周前短暫使用。
用法用量:主要用于妊娠32周前的早產(chǎn),吲哚美辛起始劑量為50-100mg,經(jīng)陰道或直腸給藥,也可口服,然后每6小時(shí)給25mg,可維持48h。嚴(yán)格計(jì)算孕周,監(jiān)測(cè)羊水量及胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管寬度,岀現(xiàn)縮窄趨勢(shì)時(shí)立即停藥。用藥前需讓孕婦及家屬了解用藥風(fēng)險(xiǎn)簽署同意書。
副作用:在母體方面主要為惡心、胃酸反流、胃炎等;在胎兒方面,妊娠32周前使用或使用時(shí)間不超過(guò)48h,則副作用較?。环駝t可引起胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前關(guān)閉,也可因減少胎兒腎血流量而使羊水量減少,因此,妊娠32周后用藥,需要監(jiān)測(cè)羊水量及胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管寬度。當(dāng)發(fā)現(xiàn)胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管狹窄時(shí)立即停藥。
禁忌證:孕婦血小板功能不良、出血性疾病、肝功能不良、胃潰瘍、有對(duì)阿司匹林過(guò)敏的哮喘病史。
03
β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑----利托君
作用機(jī)制:其能與子宮平滑肌細(xì)胞膜上的β2腎上腺素能受體結(jié)合,使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平升高,抑制肌球蛋白輕鏈激酶活化,從而抑制平滑肌收縮。
薈萃分析顯示,利托君可降低48h內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的37%、7d內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的33%,但不一定能降低新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)病率和圍產(chǎn)兒死亡率。
用法用量:利托君起始劑量50-100μg/min靜脈點(diǎn)滴,每10分鐘可增加劑量50μg/min,至宮縮停止,最大劑量不超過(guò)350μg/min,共48h。宮縮抑制后維持12小時(shí),后減量改口服,停前2小時(shí)開(kāi)始第一次口服。使用過(guò)程中應(yīng)密切觀察心率和主訴,如心率超過(guò)120次/min,或訴心前區(qū)疼痛則停止使用。用藥前行心電圖和超聲心動(dòng)圖,用藥期間監(jiān)測(cè)心電圖、血鉀、血糖、心率及肺部情況。
副作用:
產(chǎn)婦:惡心、頭痛、鼻塞、低血鉀、心動(dòng)過(guò)速、胸痛、氣短、高血糖、肺水腫、偶有心肌缺血等;
胎兒及新生兒:心動(dòng)過(guò)速、低血糖、低血鉀、低血壓、高膽紅素,偶有腦室周圍出血等。
禁忌證:有心臟病、心律不齊、糖尿病控制不滿意、甲狀腺功能亢進(jìn)者。不能與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用,不宜與硫酸鎂同時(shí)使用。
04
縮宮素受體拮抗劑----阿托西班
作用機(jī)制:縮宮素受體拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合位于子宮肌層和蛻膜的縮宮素受體,阻止細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加,在受體水平競(jìng)爭(zhēng)性抑制由縮宮素導(dǎo)致的子宮收縮,從而使平滑肌松弛,達(dá)到治療早產(chǎn)的目的。
有效性:有Meta分析指出,阿托西班并未明顯改善早產(chǎn)發(fā)生及新生兒出生情況,因此,F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)其在美國(guó)作為宮縮抑制劑的應(yīng)用。價(jià)格較昂貴。
安全性:阿托西班的副反應(yīng)極少,只有輕度的心動(dòng)過(guò)速、胸悶、頭暈、頭痛、惡心、呼吸困難,一般不需特殊處理,很少因副反應(yīng)而停藥。且該藥血漿半衰期較短,較少通過(guò)胎盤循環(huán)進(jìn)入胎兒體內(nèi),并不在胎兒循環(huán)中蓄積。
用法:起始劑量為6.75mg靜脈點(diǎn)滴1min,繼之18mg/h 維持3h,接著6mg/h持續(xù)45h。副作用輕微,無(wú)明確禁忌。
05
鹽酸屈他維林
作用機(jī)制:鹽酸屈他維林是異喹啉類衍生物,直接作用于平滑肌細(xì)胞的親肌性解痙藥。特異性平滑肌解痙藥,對(duì)血管、支氣管、胃腸道及膽道等平滑肌均有松弛作用,用于解除或預(yù)防功能性或神經(jīng)性的平滑肌痙攣,解痙作用比同樣作用于平滑肌的罌粟堿強(qiáng)很多倍,而且作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng),只作用于平滑肌而不影響自主神經(jīng)系統(tǒng)。
安全性:沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致畸、致突變作用。1-3小時(shí)可達(dá)血藥濃度峰值。
適應(yīng)癥:
1
膽道疾?。懩?膽管結(jié)石、膽囊/膽管炎等炎癥)相關(guān)的平滑肌痙攣;
2
泌尿系統(tǒng)疾?。I/輸尿盒結(jié)石,腎盂膀胱炎等炎癥)所致的平滑肌痙攣;
3
胃道疾?。ㄈ缥负褪改c潰瘍、胃炎/腸炎,結(jié)腸炎等癥)所致的平滑肌痙攣;
4
緩解痛經(jīng)。
孕婦及哺乳期婦女用藥:
本品能獲得的妊娠婦女的臨床數(shù)據(jù)有限,盡管本品對(duì)于妊娠和胚胎/胎兒的發(fā)育,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)并沒(méi)有表明存在直接或間接的有害影響,但孕婦使用仍需慎重。目前沒(méi)有關(guān)于動(dòng)物乳汁中是否分泌本品的研究,所以不推薦哺乳期婦女使用本品。
06
間苯三酚
作用機(jī)制:親肌性、非阿托品類、非罌粟堿類,純平滑肌解痙藥。作用系統(tǒng):消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng),作用部位是平滑肌,對(duì)骨骼肌、心肌無(wú)影響,只選擇作用于痙攣平滑肌,對(duì)正常平滑肌影響極小。可緩解子宮平滑肌收縮。
檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù),中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書館,萬(wàn)方數(shù)據(jù),維普網(wǎng),PubMed、Cochrane Library等中關(guān)于間苯三酚聯(lián)合黃體酮治療妊娠20周前的先兆流產(chǎn)療效分析,截至2019年11月,運(yùn)用Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。共納入16項(xiàng)研究,1398例患者,Meta分析結(jié)果顯示:間苯三酚聯(lián)合黃體酮總有效率、癥狀消失時(shí)間等方面都優(yōu)于單獨(dú)使用黃體酮組。聯(lián)合治療在藥品不良反應(yīng)發(fā)生率方面,低于單獨(dú)使用黃體酮組。
新生兒結(jié)局顯示:兩組早產(chǎn)兒、畸形兒比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;低體重兒結(jié)局間苯三酚聯(lián)合黃體酮治療優(yōu)于單獨(dú)使用黃體酮。
結(jié)論:間苯三酚聯(lián)合黃體酮治療妊娠20周前先兆流產(chǎn)與單獨(dú)使用黃體酮相比見(jiàn)效快,成功率高,不良反應(yīng)。
藥代動(dòng)力學(xué):5-10min起效,給藥4h內(nèi)血藥濃度很快降低,15min后肝、腎和小腸內(nèi)濃度最高,腦組織內(nèi)極低;48h后殘留很少。主要通過(guò)肝臟的葡萄糖耦合反應(yīng)代謝;經(jīng)尿和糞便排泄。
安全性:不具抗膽堿樣作用,不會(huì)引起低血壓、心率加快、心律失常等癥狀,對(duì)心血管功能沒(méi)有影響,懷孕前3個(gè)月使用無(wú)致畸作用。用藥不需要監(jiān)測(cè)孕婦和胎兒的心率。母體副作用少,F(xiàn)DA、B類。
間苯三酚在婦產(chǎn)科應(yīng)用:
1
間苯三酚注射液能選擇性解除子宮頸痙攣,減輕宮頸水腫,但不影響子宮體正常收縮,縮短分娩時(shí)間,減少產(chǎn)婦痛苦。
用法:于宮口開(kāi)大2-3cm時(shí),給予80mg(2支)靜推;于宮頸口取多點(diǎn)封閉注射40-80mg(1-2支)。
2
間苯三酚注射液能有效緩解妊娠期間子宮的病理性收縮、下腹脹痛,可調(diào)節(jié)病理收縮,可用于孕35周前的先兆流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)患者,孕20周前保胎首選。
用法:200mg(5支)加入5%葡萄糖注射液或生理鹽水500ml,靜滴,4小時(shí)滴注完畢,視宮縮嚴(yán)重程度可再用一次,連續(xù)用藥5-7天或用藥至癥狀消失后維持2天。
3
間苯三酚注射液能有效抑制子宮平滑肌痙攣性收縮,對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)、妊娠劇吐、人工流產(chǎn)、宮腔鏡檢查和放取環(huán)手術(shù)中因器械性刺激引起的痙攣性疼痛都有極好的效果。
用法:
(1)妊娠劇吐,80mg(2支)加入5%葡萄糖注射液或生理鹽水250ml,靜滴,2次/天;
(2)原發(fā)性痛經(jīng),40mg(1支),肌注;
(3)宮腔鏡檢查和放取環(huán)手術(shù)中因器械性刺激引起的痙攣性疼痛,術(shù)前5-10min,80mg(2支),靜推或肌注(術(shù)中視情況可追加2-3支)。
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