早在1882年,環(huán)丙烷環(huán)就被首次合成[1]。它是一種無色、易燃、有甜味的氣體,具有麻醉特性[2]。天然環(huán)丙基骨架存在于除蟲菊提取的除蟲菊酸(化合物1)中,有助于該植物的殺蟲效果[3]。此種化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點有:1. 三個碳原子處于同一平面內(nèi);2. C-C鍵長相對較短(1.51 A);3. C-C鍵介于單鍵和雙鍵之間,有類似雙鍵的性質(zhì);4. 環(huán)丙基中的C-C鍵比直鏈烷烴的C-C鍵的化學(xué)活性要高,鍵長更短,鍵能更高。
由于環(huán)丙基環(huán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于直鏈脂肪烴和其他多元脂肪環(huán),使其在化學(xué)應(yīng)用中被廣泛關(guān)注。在藥物分子設(shè)計中,環(huán)丙基環(huán)經(jīng)常被使用,并且環(huán)丙基環(huán)在藥物分子中發(fā)揮著多種作用:
①增強藥物的藥效;
②降低脫靶作用;
③代謝穩(wěn)定性;
④增加血腦屏障滲透率;
⑤降低血漿清除率;
⑥增強對受體的親和力;
⑦限制多肽/模擬肽構(gòu)象,限制多肽的水解作用;
⑧改善藥物的解離度(pKa)
在藥渡數(shù)據(jù)庫中,我們用環(huán)丙基結(jié)構(gòu)以子結(jié)構(gòu)檢索到藥物信息374條,其中上市藥物66條。抗感染藥物數(shù)據(jù)最多,約占總數(shù)的三分之一;心腦血管藥物、呼吸系統(tǒng)藥物以及精神障礙藥物三者相加占比41 %;而剩下的25 %則由抗腫瘤藥物、神經(jīng)系統(tǒng)藥物以及內(nèi)分泌和代謝藥物占據(jù)。由于篇幅有限,我們只展示部分上市藥物。
感染性疾病是環(huán)丙基藥物最為重要的應(yīng)用領(lǐng)域。此類藥物可用于細(xì)菌感染、呼吸道感染、耳鼻喉科感染、革蘭氏細(xì)菌感染以及艾滋病等各類疾病。然而,從2010年到現(xiàn)在上市的9個環(huán)丙基藥物中,治療丙肝的藥物多達7個。這也使得NS3/NS4A靶點成為即DNA拓?fù)涿福═OP)和HIV-1病毒逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)之后,環(huán)丙基藥物的又一重要靶點。
眾所周知,慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是引發(fā)肝病的重要原因,可引起進行性纖維化,并可能導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌、肝衰竭和死亡。該慢性病是通過丙型肝炎病毒的高遺傳變異性以及一些強有力的病毒逃避宿主免疫的策略造成的。HCV NS3/4A蛋白是一種膜靶向絲氨酸蛋白酶,負(fù)責(zé)使病毒多蛋白成熟。NS3蛋白酶活性對于病毒復(fù)制來說是必需的,一項實驗直接證明了這一點,研究者在黑猩猩肝臟接種的一個活性位點突變HCV分子克隆引起了非生產(chǎn)性感染[4]。隨著病毒開始大量發(fā)展宿主免疫逃避策略,NS3/4A蛋白酶的核心作用就在于幫助HCV對抗抗病毒先天免疫信號。它可干擾病原體識別TLR3-和RIG-I/MDA5介導(dǎo)的信號傳導(dǎo),通過切斷trif和mavs(也稱Cardif、VISA或IPS-1)信號轉(zhuǎn)接器,分別阻止I型干擾素(IFN)基因的轉(zhuǎn)錄激活和IFN刺激基因(ISGs)[5]。由于這些原因,NS3/4A蛋白酶是一種被廣泛研究的病毒蛋白[6]。NS3/4A 抑制劑的研究也成為了當(dāng)下藥物研發(fā)工作的熱點。
環(huán)丙基藥物作為DNA拓?fù)涿福═OP)抑制劑,不僅在抗感染疾病領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛,在呼吸系統(tǒng)疾病中也發(fā)揮著中流砥柱的作用。最近上市的兩例該領(lǐng)域環(huán)丙基藥物均為TOP抑制劑,分別為2014年在中國臺灣上市的蘋果酸奈諾沙星(Nemonoxacin Malate)以及2015年韓國上市的Zabofloxacin Hydrochloride,主要用于治療肺炎和因細(xì)菌導(dǎo)致的肺病等。
心血管疾病是全球頭號死因,每年死于心血管疾病的人數(shù)多于任何其他死因。它包括一系列心臟血管的疾患,包括冠心病、周圍末梢動脈血管疾病、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、深靜脈血栓和肺栓塞等。高脂血癥是心血管疾病的重要風(fēng)險因素,高膽固醇血癥特別是血液中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平過高,可能沉積在動脈管壁上形成斑塊,引起動脈粥樣硬化。同時,LDL-C過高還可能引起冠心病。人體中的膽固醇由代謝中間產(chǎn)物乙酰輔酶A(CoA)經(jīng)約30步反應(yīng)合成,該過程中羥甲基戊二酰輔酶A合酶(HMGCR)為限速酶,該酶抑制劑可抑制膽固醇的生物合成,從而降低體內(nèi)膽固醇水平。環(huán)丙基藥物匹伐他?。≒itavastatin)就是一類HMGCR,該類藥物被批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性高脂血癥或混合性血脂異常患者作為飲食輔助療法,以降低總膽固醇(TC),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),載脂蛋白B(Apo B),甘油三酯(TG),并增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。
精神障礙包括范圍廣泛和癥狀各異的一系列問題。但是,精神障礙的一般特征都是存在不正常思維、情感、行為和與他人關(guān)系的某種組合。例子包括精神分裂癥、抑郁癥、精神發(fā)育遲緩和濫用藥物造成的病癥。這種障礙多數(shù)可成功地進行治療[7]。
環(huán)丙基精神障礙類藥物歷史悠久,Concordia公司研發(fā)的硫酸反苯環(huán)丙胺(Tranylcypromine Sulfate)于1961年在美國上市,該藥作為單胺氧化酶(MAO)抑制劑可用于治療重度抑郁癥。然而進入21世紀(jì),環(huán)丙基藥物在該領(lǐng)域鮮有突破,最近上市的是2013年森林實驗室(Forest)的鹽酸左旋體米那普侖(Levomilna cipran Hydrochloride),它是在1996年上市的鹽酸米那普侖(Milna cipran Hydrochloride)的基礎(chǔ)上研發(fā)的。左旋體米那普侖抗抑郁作用的確切機理尚不清楚,但被認(rèn)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-羥色胺和去甲腎上腺素的增效作用相關(guān),這種增效作用通過抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白的再攝取實現(xiàn)。非臨床研究顯示,左旋體米那普侖是一種強效的和選擇性的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)。該藥適用于治療重度抑郁癥(MDD)。
除此之外,焦慮癥同樣是環(huán)丙基藥物涉足的領(lǐng)域,早在1986年,Nihon Generic研發(fā)的氟托西泮(Flutoprazepam)就通過了日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)(NMPA)的批準(zhǔn),得以在日本上市。氟托西泮是一種γ-氨基丁酸A受體(GABAAR)激動劑,被批準(zhǔn)用于治療神經(jīng)官能癥和心身疾病(十二指腸潰瘍、慢性胃炎、腸易激綜合征和高血壓等)的焦慮、緊張、抑郁、易疲勞和睡眠障礙等。除此之外,相同作用機制的環(huán)丙基藥物還有普拉西泮,它是一種長效的苯二氮?類藥物,性質(zhì)大體上與地西泮相似??诜?,普拉西泮在肝中經(jīng)過廣泛的首關(guān)代謝后,形成奧沙西泮和去甲西泮。普拉西泮的藥理學(xué)活性主要是通過去甲西泮實現(xiàn)的。
1984年,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了由Teva研發(fā)的鹽酸納曲酮(Naltrexone Hydrochloride)上市銷售。自此,環(huán)丙基類酒精依賴藥物問世。鹽酸納曲酮(Naltrexone Hydrochloride)是特異性阿片(Opioid receptors)類拮抗藥,作用與納洛酮相似;但該藥效能比納洛酮更強,作用時間更長。除了治療阿片類藥物依賴和酒精依賴,它也曾試驗用于其他成癮性疾病。
與之前介紹的嘌呤、糖類、吲唑等結(jié)構(gòu)骨架有些不同,涉及癌癥的環(huán)丙基藥物似乎較少。直到2012年以后,環(huán)丙基才開始更多地應(yīng)用于抗癌藥物。在僅有的6條抗癌藥物信息中,VEGFR抑制劑占據(jù)最重要的地位,2018年上市的鹽酸安羅替尼(Anlotinib Dihydrochloride)就是一例,作為一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑,能夠有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶,具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用,其作用機理與索拉菲尼和培唑帕尼類似,分子結(jié)構(gòu)與西地尼布、卡博替尼、舒尼替尼近似。該藥主要用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療,用于治療軟組織肉瘤和小細(xì)胞肺癌也已在中國提交上市申請。此外本品對復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、食道癌、骨原發(fā)惡性腫瘤、晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G3、胃癌、結(jié)直腸癌、晚期腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、分化型甲狀腺癌、晚期甲狀腺髓樣癌、頭頸部癌、自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤、Ewing’s腫瘤轉(zhuǎn)移等的研究也在進行中。
長久以來,鎮(zhèn)痛藥一直是神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域繞不開的話題[8]。早在1981年,Indivior公司研發(fā)的鹽酸丁丙諾菲(Buprenorphine)就獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。近30年后的2010年,美國普渡(Purdue)的游離態(tài)丁丙諾菲也被推向市場。二者均為μ阿片受體激動劑和κ阿片受體抑制劑的阿片類鎮(zhèn)痛藥。作為麻醉輔助藥用于緩解中度至重度疼痛。丁丙諾啡也用于阿片依賴性的治療。
近年來,環(huán)丙基藥物在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域還有新的突破。2014至2015年,最初由百時美施貴寶(BMS)研發(fā)的他司美瓊(Tasimelteon)先后通過美國FDA和歐洲EMA批準(zhǔn)上市。Tasimelteon是褪黑激素MT1和MT2受體激動劑。褪黑素是一種激素,它產(chǎn)于松果體,來自人體必需氨基酸中的色氨酸。主要動物研究結(jié)果表明:褪黑素可增加中腦和下丘腦氨基丁酸和5-羥色胺的濃度,提高吡哆醛激酶的活性,吡哆醛激酶可參與氨基丁酸、多巴胺和5-羥色胺的合成。因此,褪黑素受體被認(rèn)為與人體晝夜節(jié)律的控制相關(guān)。該藥是FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療非24小時覺醒紊亂(N24HSWD)的藥物。
人體中的嘌呤代謝異常會導(dǎo)致尿酸水平偏高,引起高尿酸血癥[9]。高水平的尿酸與體內(nèi)的鈣離子結(jié)合生成的尿酸鹽,可堆積在腳趾、膝關(guān)節(jié)和腎臟中,引起痛風(fēng)和腎結(jié)石,給患者造成極大地痛苦。2015年上市的環(huán)丙基藥物雷西納德(Lesinurad)最早由Ardea公司研發(fā),后阿斯利康通過收購該公司獲得其產(chǎn)品。Lesinurad是全球首個獲批的尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運子(URAT1)抑制劑,聯(lián)合黃嘌呤氧化酶抑制劑治療高尿酸血癥相關(guān)的痛風(fēng)。
參考文獻:
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[4] Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M. Hepatitis C virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3’nonstranslated region are essential for virus replication in vivo. J. Virol. 2000, 74, 2046-2051.
[5] Dustin, L.B.; Rice, C.M. Flying under the radar: the immunobiology of Hepatitis C. Annu. Rev. Immunol. 2007, 25, 71-99.
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[7] 世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站: https://www.who.int/topics/mental_disorders/zh/.
[8] Cynthia Wei-Sheng Lee; Ing-Kang Ho. Pharmacological Profiles of Oligomerized μ-Opioid Receptors. Cells. 2013, 2, 689-714.
[9] Velibor T., et al. Clinical and Functional Characterization of URAT1 Variants PloS ONE, 2011, 6(12): e28641.
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