因為靶向藥的產(chǎn)生，過去十年，肺癌死亡率一直在持續(xù)下降之中。

對于靶向藥，你是不是只知道EGFR和ALK？其實這兩類致病基因患者加起來只有全部非小細(xì)胞肺癌的20%多一點，如果它們是陰性的，我們還有別的靶向藥可用嗎？

或者說，除了這兩個常見的腫瘤驅(qū)動基因靶向藥，還有哪些新出現(xiàn)的藥物值得關(guān)注？小覓蜂這就幫你盤點一下。

十年前，最早出現(xiàn)的肺癌靶向藥是以EGFR、ALK為靶標(biāo)基因的。

十年過去了，新的靶向藥在近幾年以指數(shù)級速度快速增長著。目前國際上臨床可及的肺癌基因靶點已從EGFR、ALK擴展到RET、BRAF、ROS1、MET14外顯子（跳躍突變）以及NTRK等。從去年開始，占據(jù)非小細(xì)胞肺癌基因突變比例最高的KRAS突變也有了靶向藥，并且獲得NCCN指南的推薦。

EGFR敏感突變和耐藥T790M相關(guān)靶向藥涉及多代靶向藥，其中大多數(shù)已在臨床獲批使用。限于文章篇幅，這里就不再贅述了。感興趣的覓友可以回顧往期文章查閱。

老牌靶向藥克唑替尼除了可針對ALK融合基因外，還具有抗ROS1和MET等原癌基因的受體酪氨酸激酶活性。

恩曲替尼（Entrectinib）是一種新型酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。用于局部晚期NSCLC進(jìn)展后，或者是ROS1驅(qū)動基因陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌[4]。該藥還具有抗NTRK融合基因活性[5]，已獲FDA批準(zhǔn)。這是繼帕博利珠單抗（K藥）和拉羅替尼（Larotrectinib）后，另一個被FDA批準(zhǔn)的“廣譜”抗癌藥。Larotrectinib也是針對NTRK融合的高活性靶向藥藥物[9]。

Larotrectinib耐藥后怎么辦？有關(guān)機構(gòu)已經(jīng)開始研發(fā)二代NTRK抑制劑了，名字叫LOXO-195。部分拉羅耐藥患者在經(jīng)過LOXO-195的治療之后腫瘤縮小明顯，有一位在用藥一個月后，腫瘤幾乎消失[11]！

另一個少見驅(qū)動基因——MET14外顯子（跳躍突變），目前已有多種藥物證實有效，其中的佼佼者分別是tepotinib、capmatinib以及沃利替尼（Savolitinib）等三個靶向藥。上個月，上海交大附屬胸科醫(yī)院的陸舜教授通過直播的形式匯報了MET靶向藥的研究成果。MET基因既可以是原發(fā)腫瘤的驅(qū)動基因，也是EGFR靶向藥耐藥突變之一，因此MET靶向藥可以作為潛在的多線治療藥物。其中，沃利替尼有望成為國內(nèi)最具潛力、最早上市的MET抑制劑。

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 可回看陸舜教授直播視頻 

基因檢測是非小細(xì)胞肺癌的精準(zhǔn)治療至關(guān)重要，不僅能夠提示大量有針對性的治療靶點，對評估預(yù)后、提示免疫治療有效性也具有重大意義。

過去，要進(jìn)行一次基因檢測，患者往往需要提供腫瘤的活體組織。這對于不能手術(shù)的晚期患者而言，是一個痛苦的選擇。雖然活檢對于腫瘤確診非常必要，可是一些患者無法耐受病理活檢，還有一些是磨玻璃樣結(jié)節(jié)取不到組織。這一點嚴(yán)重限制了基因檢測技術(shù)的使用，也讓一些潛在的靶向治療有效的患者失去了靶向治療的機會，他們只好對品目紛繁的靶向藥進(jìn)行漫無目的的“盲吃”。

目前，液體活檢本身在準(zhǔn)確性上還有一些缺陷，很多覓友發(fā)帖稱自己多次進(jìn)行的檢查結(jié)果不甚一致，有的甚至和組織活檢結(jié)果相左。但是，在實體瘤組織標(biāo)本難以取得的情況下，液體活檢不失為一種必要的補充。最近的研究表明，基于外周血液檢查的多重基因測序可以進(jìn)一步提高準(zhǔn)確率，讓更多的NSCLC患者有針對性的使用上分子靶向治療[10]。

KRAS是NSCLC中最常見的突變，占所有此NSCLC的25%-30%。一直以來，KRAS被視為NSCLC靶向治療的“噩夢”——居然沒有合適的靶向藥可用。

這一“僵局”最終在2019年的ASCO年會上被“打破”了。針對KRAS G12C突變的靶向藥AMG510，最終以96%的疾病控制率、48%的總生存率獲得成功。FDA因此確立了AMG510用于KRAS突變肺癌治療的“孤兒藥”地位。

另一個KRAS靶向藥MRTX849，在肺癌領(lǐng)域的表現(xiàn)與AMG510不分伯仲。在與AMG510的對標(biāo)研究中，6位肺癌患者有3位的腫瘤縮小了30%以上，可評估為PD——“部分反應(yīng)”，4名結(jié)直腸癌患者中有1位實現(xiàn)了PD。

目前，這些早期的研究能否轉(zhuǎn)化為長期的反應(yīng)還有待觀察。

由于非小細(xì)胞肺癌具有基因多態(tài)性，導(dǎo)致針對特定基因的靶向藥在使用一段時間后，不可避免的會出現(xiàn)“耐藥”現(xiàn)象。既往消減下去的腫瘤又重新變大了。

對耐藥機制的研究與發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致了有效的三代靶向藥的開發(fā)。典型的三代靶向藥就是奧希替尼。奧希替尼針對最常見的耐藥突變——EGFR T790M，就是由于基因突變的影響，使EGFR這個受體蛋白的790號氨基酸蘇氨酸（T）換成了甲硫氨酸（M）。這進(jìn)一步促成了腫瘤對一代靶向藥的耐藥。

目前，奧希替尼已廣泛用于一代靶向藥耐藥后基因檢測EGFR T790M突變NSCLC。近年臨床研究也證實其在EGFR敏感突變的一線治療上也有不菲表現(xiàn)，而且“后來者居上”，直接超越了初代EGFR 靶向藥的療效。

除了EGFR致病突變靶向藥，針對ALK轉(zhuǎn)位的下一代靶向藥也如“雨后春筍”般不斷出現(xiàn)。恩沙替尼、塞瑞替尼、阿來替尼，乃至于多靶點肺癌靶向藥——布加替尼，都將補位初代ALK抑制劑耐藥后空缺。

有意思的是，新一代靶向藥，如前面聊到的奧希替尼、阿來替尼、布加替尼等，不僅在療效上超越了初代靶向藥，而且還能很好的穿越“血腦屏障”，起到清除顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性病灶的作用。多項臨床試驗的研究成果證實了這一點[12-14]。

這些藥物的顱內(nèi)活性極大的改變了肺癌患者肺外病變治療的“局勢”。以往，一旦出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)，似乎就只剩下“放療”一條路可走了。如今，靶向藥“入局”轉(zhuǎn)移病灶，真是一個“大大的”歡喜！

隨著針對KRAS、EGFR20外顯子和HER2等靶點的新藥出現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌的廣泛分子檢測結(jié)果正變得越來越有價值。將來，你的基因檢測報告將成為實現(xiàn)長期控癌的“定海神針”。

說了這么多，下一個十年，我們有機會獲得更多肺癌靶向藥嗎？

從藥品研發(fā)的角度，我們似乎在做一個“填空題”，試圖實現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動基因的“全覆蓋”。

與此同時，國家藥品引進(jìn)和開發(fā)也在同期進(jìn)行著。隨著醫(yī)療保險和藥品價格改革的推進(jìn)，小覓蜂不禁期盼起來——讓我們的生命跑得再“久”一些吧，只要趕上靶向治療的發(fā)展速度，活過下一個五年就不再是“夢想”了！

非鱗非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動基因比例[8]