肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率均居惡性腫瘤首位，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌總數(shù)的 80%-85%。目前，已發(fā)現(xiàn)的肺癌的驅(qū)動(dòng)基因已達(dá)數(shù)十種（EGFR、ALK、ROS1、HER2、MET、RET、KRAS、NTRK、BRAF 等）。針對(duì)不同驅(qū)動(dòng)基因已有相關(guān)藥物上市或正在研發(fā)當(dāng)中。本文就非小細(xì)胞肺癌常見(jiàn)的突變位點(diǎn)及分子靶向治療現(xiàn)狀進(jìn)行梳理。
EGFR 突變?cè)趤喴?、女性、腺癌、既往少量或無(wú)吸煙史等臨床的患者中常見(jiàn)。肺腺癌患者中，大約有 15% 的白種人和 30%-50% 的東亞人擁有 EGFR 基因突變。而對(duì)于那些無(wú)吸煙史的東亞人，比例高達(dá) 50-60%。
目前，針對(duì) EGFR 基因突變的靶向藥相對(duì)較多。
一代靶向藥：代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，這些藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合并不牢固，是可逆的。
二代靶向藥：代表藥物主要有阿法替尼和達(dá)克替尼，特點(diǎn)是與 EGFR 靶點(diǎn)的結(jié)合是不可逆的，永久性地鎖住靶點(diǎn)。對(duì)于某些靶點(diǎn)，二代 TKI 比一代更有效，如 G719X，L861Q 和 S768I；另外二代比一代的作用靶點(diǎn)更為廣泛，不僅可以抑制 HER1（EGFR），還可以抑制 HER2。
三代靶向藥：代表藥物主要有奧希替尼和阿美替尼。一、二代 EGFR-TKI 應(yīng)用一段時(shí)間后，往往會(huì)發(fā)生獲得性耐藥，其中最主要的原因是 EGFR 基因上發(fā)生 T790M 突變，而三代藥物如奧希替尼可以克服 T790M 導(dǎo)致的耐藥。另外奧希替尼對(duì)一、二代 EGFR-TKI 的敏感位點(diǎn)也同樣有效，并且對(duì)腦轉(zhuǎn)移效果較好。
三代靶向藥耐藥的原因則相對(duì)復(fù)雜，主要有 MET 擴(kuò)增、HER2 擴(kuò)增、BRAF 突變、C797S 突變、小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化等。其中，C797S 繼發(fā)性突變是奧希替尼耐藥的主要原因之一，可占 15%。目前正對(duì)三代靶向藥耐藥的四代靶向藥多數(shù)在研發(fā)或臨床試驗(yàn)當(dāng)中，有望近年上市。主要藥物有：EAI045、JBJ-04-125-02、BLU945、TQB3804、U3-1402、CH7233163、JNJ-61186372（JNJ-372）、BBT-176、BPI-361175 等。另外，對(duì)于 EGFR 突變一線靶向治療耐藥的患者還可以嘗試聯(lián)合化療、放療、免疫治療等手段。
ALK 最早在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL) 的一個(gè)亞型中被發(fā)現(xiàn)，因此定名為間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK），屬于受體型蛋白酪氨酸激酶。肺癌患者 ALK 基因重組并不多見(jiàn)，僅占 NSCLC 的 4%-7%；它更容易出現(xiàn)在既往少量或無(wú)吸煙史和年輕的患者身上。
目前已經(jīng)上市的 ALK-TKI 包括一代的克唑替尼；二代的塞瑞替尼、阿來(lái)替尼、布加替尼、恩沙替尼；以及三代的勞拉替尼。
克唑替尼治療 ALK 陽(yáng)性的 NSCLC 客觀緩解率達(dá) 60%，無(wú)進(jìn)展生存期為 8-10 個(gè)月，顯著改善并延長(zhǎng)的總生存期。克唑替尼耐藥后，后續(xù)還有二代、三代的 ALK 抑制劑。最近的發(fā)現(xiàn)三代 ALK 抑制劑勞拉替尼耐藥后，患者如果是存在 L1198F 導(dǎo)致的耐藥，可以可以重新用回克唑替尼。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦優(yōu)先使用二代藥物阿來(lái)替尼、布加替尼等。目前研究顯示，一線應(yīng)用阿來(lái)替尼，進(jìn)展后應(yīng)用勞拉替尼可能會(huì)獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間。
ROS1 是 1982 年在 UR2（曼徹斯特大學(xué)腫瘤病毒 2）鳥(niǎo)肉瘤病毒中發(fā)現(xiàn)的一種具有獨(dú)特致癌作用的病毒原癌基因。2007 年首次在肺腺癌患者中分離出 ROS1 重排，ROS1 陽(yáng)性占 NSCLC 患者比例約為 2%-3% 左右。
ROS1 融合較多見(jiàn)于年輕（50 歲以下）、沒(méi)有吸煙史、組織學(xué)類型屬于肺腺癌的女性患者。另外，ROS1 突變具有較強(qiáng)的排他性，極少與 EGFR 突變同時(shí)出現(xiàn) (0.5%)，很少與 KRAS 突變同時(shí)出現(xiàn) (1.8%)，基本不會(huì)與 ALK 突變同時(shí)出現(xiàn)。
對(duì)于 ROS1 突變的轉(zhuǎn)移性 NSCLC，克唑替尼、色瑞替尼都是標(biāo)準(zhǔn)一線療法。克唑替尼的有效率高達(dá) 70～80%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為 19.2 個(gè)月，但克唑替尼無(wú)法通過(guò)血腦屏障，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者療效較差。色瑞替尼對(duì)于 ROS1 突變的肺癌患者，有效率高達(dá) 62%，對(duì)于此前未接受過(guò)克唑替尼治療的患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期為 19.3 個(gè)月，對(duì)于曾接受克唑替尼治療、但疾病持續(xù)進(jìn)展或耐藥的患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期仍可達(dá)到 9.3 個(gè)月。
同時(shí)，色瑞替尼也可以通過(guò)血腦屏障包括使用克唑替尼耐藥的患者。除此之外，還有一種廣譜抗腫瘤靶向藥-恩曲替尼，對(duì) ROS1 陽(yáng)性肺癌患者同樣有效。研究顯示，對(duì)于 ROS1 基因突變的 NSCLC，恩曲替尼的有效率為 77%。并且，相比克唑替尼，恩曲替尼也能夠通過(guò)血腦屏障，對(duì)于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者治療總緩解率為 55.0%。
如果患者對(duì)克唑替尼、色瑞替尼都產(chǎn)生了耐藥，美國(guó) NCCN 指南推薦用三代的 ALK 抑制劑勞拉替尼繼續(xù)治療。當(dāng)勞拉替尼也耐藥時(shí)，洛普替尼可做為三線保底藥品，但購(gòu)藥便利性仍是難題。假如無(wú)法獲取洛普替尼，那么卡博替尼也可以考慮，但是要注意副作用。
BRAF 基因是一種重要的原癌基因，位于第 7 號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上（7q34），編碼 B-RAF 蛋白。在 NSCLC 患者中，約有 1-3% 的患者有 BRAF 蛋白突變，但 V600E 突變類型約占整個(gè) BRAF 突變的 50%。這些患者急需適合的治療，因?yàn)?BRAF V600E 突變腫瘤惡性程度更高，更容易導(dǎo)致較差的預(yù)后結(jié)果。
BRAF 突變有三個(gè)功能類別：1 類 BRAF V600 突變不依賴 RAS，并以單體形式促進(jìn)下游信號(hào)傳導(dǎo)；BRAF 非 V600 突變分為 2 類和 3 類突變：2 類突變不依賴 RAS，并以二聚體形式促進(jìn)下游信號(hào)傳導(dǎo)；3 類突變?cè)鰪?qiáng)了與 RAS 的結(jié)合，并作為 RAS 依賴的二聚體促進(jìn)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
目前在 BRAF 突變的研究中，維羅菲尼對(duì)于 V600E 突變的治療可以達(dá)到 42% 的有效率，但對(duì)于 BRAF 的非 V600E 突變治療均無(wú)效。而達(dá)拉菲尼單藥對(duì)于 V600E 突變的治療只有 33% 的有效率，沒(méi)有達(dá)到靶向藥物的有效率期望值（≥ 50%）。
達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼療法是一種針對(duì)有 BRAF V600E 突變的癌癥患者的治療方法，二者分別靶向 RAS/RAF/MEK/ERK 通路中絲氨酸/蘇氨酸激酶家族 BRAF 和 MEK1/2 中的不同激酶，適合治療涉及這一通路的 NSCLC、黑色素瘤腫瘤，并且兩藥同時(shí)使用的效果比單獨(dú)使用其中一種要好。2020 版 CSCO 診療指南也將雙靶聯(lián)合治療列入 BRAF V600E 陽(yáng)性的黑色素瘤、結(jié)直腸癌及肺癌的推薦用藥。
NSCLC 中 HER-2 變異主要有兩種形式：
一是 HER-2 基因擴(kuò)增，可以通過(guò) FISH 檢測(cè)和免疫組化確定（3 個(gè)加號(hào)）（HER-2 在肺腺癌里的擴(kuò)增頻率是 2-5%，HER-2 基因擴(kuò)增更多的發(fā)生在吸煙的男性患者群體）；
二是 HER-2 基因激活突變（HER-2 基因突變?cè)诜蜗侔┏霈F(xiàn)的頻率是 2-3%，而在 EGFR/ALK/ROS1 均陰性的 NSCLC 中，突變率高達(dá) 6.7%，HER-2 基因突變更多的是發(fā)生在不吸煙的女性患者群體）。常見(jiàn)的形式就是 20 號(hào)外顯子突變，以 p.A775_G776insYVMA 多見(jiàn)。NSCLC 中幾乎很少同時(shí)存在 HER-2 基因擴(kuò)增和 HER-2 基因突變的情況。
繼曲妥珠單抗在 HER-2 過(guò)表達(dá)（IHC 3 ）和/或擴(kuò)增乳腺癌中的成功歷史之后，NSCLC 中 HER-2 靶向藥物的開(kāi)發(fā)主要集中在靶向 IHC 檢測(cè)的蛋白表達(dá)或 FISH 檢測(cè)的 HER-2 擴(kuò)增上。對(duì)于 NSCLC 患者，如果是 HER-2 擴(kuò)增，而且擴(kuò)增倍數(shù)較高，可以使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案。對(duì)于 HER-2 突變的 NSCLC 患者，赫賽汀治療效果不佳。以往可使用藥物多為阿法替尼、阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗，近幾年 T-DM1、DS-8201、吡咯替尼、波奇替尼也成為新秀之選。
特別提出：T-DM1（Kadcyla）是將曲妥珠單抗與一種干擾腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物 DM1 相結(jié)合組成的新藥，一頭是靶向 HER-2 的單抗—曲妥珠單抗，另外一頭是一種古老的化療藥—美登素（這是一個(gè)抑制微管聚集的化療藥，有點(diǎn)類似于長(zhǎng)春新堿或者紫杉醇）。
一項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)入組了 18 名 HER-2 突變的晚期肺癌患者（全部 18 例患者具有均為肺腺癌、非吸煙者和女性為主（72%）的臨床特點(diǎn)），接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的 T-DM1 治療，有效率為 44%，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間為 5 個(gè)月，療效維持時(shí)間較長(zhǎng)的病友已經(jīng)超過(guò) 1 年。
KRAS 是 RAS 基因家族的一員，RAS 基因家族有三種—H-RAS、K-RAS 和 N-RAS，其中，K-RAS 對(duì)人類癌癥的影響最大。KRAS 基因常見(jiàn)的突變位點(diǎn)有 2 號(hào)外顯子的 12 號(hào)密碼子和 13 號(hào)密碼子、3 號(hào)外顯子的 61 號(hào)密碼子，其中有 7 個(gè)突變熱點(diǎn)：G12C、G12R、G12S、G12V、G12D、G12A、G13V/D，占 KRAS 基因總突變的 90% 以上。KRAS 突變?cè)谖鼰熣咧休^為常見(jiàn)，其突變率在 NSCLC 中約為 15%-25%，在肺腺癌中約為 25%-30%，在腺鱗癌中突變率約為 3.8%，在肺鱗癌中罕見(jiàn)。KRAS 基因突變被認(rèn)為是 NSCLC 患者的不良預(yù)后。
首個(gè)概念性的 KRAS G12C 抑制劑是 ARS-1620。但其后的 AMG510 才是具有里程碑意義、首個(gè)具臨床應(yīng)用價(jià)值的 KRAS G12C 抑制劑。AMG510 是特異性、不可逆的小分子抑制劑。該藥在前期臨床試驗(yàn)中，在復(fù)發(fā)難治 NSCLC 中總有效（ORR）率達(dá)到 50%（NCT03600883），主要的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心；擴(kuò)展組未見(jiàn)劑量限制性毒性。2021 年 5 月 28 日，AMG510 獲 FDA 批準(zhǔn)，提前上市。
雖然靶向 KRAS G12C 抑制劑已經(jīng)顯示出良好的抗腫瘤活性，但大多數(shù)的 KRAS 突變?nèi)?KRAS G12D、KRAS G12V 等仍然缺乏有效的靶點(diǎn)抑制藥物。因此，針對(duì) KRAS 腫瘤的靶向治療研究的探索還包括抑制 KRAS 下游效應(yīng)分子、抑制 KRAS 膜相關(guān)亞細(xì)胞定位、識(shí)別聯(lián)合致死伴侶（synthetic lethality partners）等許多嘗試。如靶向 RAF-MEK-ERK 通路（索拉非尼）、靶向 PI3K-AKT-mTOR 和 KRAS-RHOA-FAK 通路、HSP90 抑制劑等。
RET 基因融合通常出現(xiàn)在約 2% 的 NSCLC、10-20% 的乳頭狀甲狀腺癌（PTC）及 <1% 的其它癌癥中。RET 融合在年輕患者中更為常見(jiàn)，特別是年輕的非吸煙肺腺癌患者，其發(fā)生率高達(dá) 7%-17%。RET 基因可以與 CCDC6，KIF5B，NCOA4 和 TRIM33 等易位融合，其中 KIF5B 是最主要的融合基因，有 7 種突變形式。這一突變導(dǎo)致的 NSCLC 患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)比較高，有研究認(rèn)為這個(gè)比例在 50% 左右。
NCCN 指南建議凡德他尼和卡博替尼用于 RET 陽(yáng)性的 NSCLC 患者。有研究顯示侖伐替尼對(duì) RET 融合的肺癌患者也有較好的療效，具體結(jié)果：25 名 RET 融合肺腺癌患者，侖伐替尼 24 mg 每天一次，空腹或隨餐口服，12 名（48%）患者腫瘤縮小，其中 4 名患者部分緩解（其中 1 名接受過(guò)其它 RET 抑制劑治療），客觀有效率 16%，疾病控制率 76%，中位無(wú)進(jìn)展生存期 7.3 個(gè)月，總生存期數(shù)據(jù)不成熟。12 名腫瘤縮小患者的有效時(shí)間均超過(guò) 23 周。另外一些新藥如：RXDX-105、LOXO-292 和 BLU-667 等仍在研發(fā)或臨床試驗(yàn)當(dāng)中。
MET 外顯子 14 突變多發(fā)生于 NSCLC，其中在肺腺癌中發(fā)生率約為 3%，在肺鱗癌中的發(fā)生率略高于 2%，在化療耐藥的肺肉瘤癌中則高達(dá) 32%；此外，MET 外顯子 14 突變的 NSCLC 中有 15～21% 的患者同時(shí)具有 MET 擴(kuò)增。
依據(jù) HGF/c-MET 信號(hào)通路中作用位點(diǎn)的不同，可將靶向治療藥物分為抗 HGF 單克隆抗體、抗 c-MET 單克隆抗體和小分子抑制劑 3 類?？?HGF 單克隆抗體、抗 c-MET 單克隆抗體分別與 HGF 和 c-MET 結(jié)合，從而阻止 HGF 與 c-MET 的結(jié)合及受體磷酸化，阻止信號(hào)傳導(dǎo)；小分子抑制劑主要指 c-MET 酪氨酸激酶抑制劑，作用于膜內(nèi)激酶域，從而阻止蛋白磷酸化，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。
近年來(lái)，Tepotinib、Capmatinib 和 Savolitinib 是針對(duì) MET 突變的研究數(shù)據(jù)相對(duì)較多的 3 個(gè)藥物。
Tepotinib 是一種口服的高選擇性 MET 抑制劑，可抑制 MET 突變引起的 MET 受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括 MET 外顯子 14 跳躍突變、MET 擴(kuò)增或 Met 蛋白過(guò)度表達(dá)。
Capmatinib（INC280）是一種口服的高選擇性小分子 MET 抑制劑。2020 年 2 月 11 日，美國(guó) FDA 已接受 Capmatinib 的新藥申請(qǐng)（NDA），并授予其突破性療法的優(yōu)先審評(píng)資格，用于治療攜帶 MET 外顯子 14 跳躍突變的晚期 NSCLC 患者。
Savolitinib 是一種口服、強(qiáng)效和高選擇性的 MET 抑制劑。Savolitinib 的Ⅱ期注冊(cè)臨床研究（NCT02897479）顯示，在治療化療失敗或不適合化療的、MET14 外顯子跳躍突變陽(yáng)性、EGFR/ALK/ROS-1 陰性且既往未接受過(guò) MET 抑制劑治療的肺肉瘤樣癌或其他 NSCLC 患者中，總體 ORR 達(dá) 52.8%，DCR 高達(dá) 94.4%。
在 NSCLC 的致癌驅(qū)動(dòng)因素里面，NTRK 可謂是「最新的寵兒」。文獻(xiàn)報(bào)道 NSCLC 中 NTRK 基因融合的頻率約為 0.2-3.3%，常見(jiàn)的是 TPR-NTRK1 融合，且通常不與其它致癌驅(qū)動(dòng)因子（如 EGFR、ALK 或 ROS1）回顧性研究顯示 NTRK 基因融合可發(fā)生于任何性別、年齡及吸煙狀況的患者。
NTRK 突變作為肺癌新興的突變類型，已被寫(xiě)入 NCCN 指南，推薦晚期非小細(xì)胞肺癌患者行 NTRK 突變檢測(cè)。目前，針對(duì) NTRK 基因融合的靶向藥主要有恩曲替尼、拉羅替尼、卡博替尼、瑞戈非尼等。在 2020 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，有兩項(xiàng)研究分別報(bào)告恩曲替尼和拉羅替尼在 NTRK 融合陽(yáng)性晚期 NSCLC 中的最新數(shù)據(jù)。
2020 年 ESMO 年會(huì)上，研究者報(bào)告了拉羅替尼治療 NTRK 融合陽(yáng)性肺癌的更新數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)截止 2019 年 7 月 15 日，共納入 14 例患者，包括 13 例 NSCLC 和 1 例 SCLC（11 例為 NTRK1 融合，3 例為 NTRK3 融合）；另外 7 例患者基線存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移。在 14 例患者中，拉羅替尼治療的客觀緩解率（ORR）為 71%，包括 1 例完全緩解和 9 例部分緩解?；€伴有 CNS 轉(zhuǎn)移患者的 ORR 為 57%。整體的人群的中位 PFS 尚未達(dá)到，預(yù)估的 12 個(gè)月時(shí)的 PFS 率為 69%。
2020 年 ESMO 年會(huì)上，研究者對(duì)三項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（STARTRK-2、STARTRK-1 和 ALKA-372-001）匯總進(jìn)行評(píng)估，恩曲替尼治療 NTRK 融合的實(shí)體瘤患者的 ORR 為 57.0%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為 11.2 月，持續(xù)緩解時(shí)間（DoR）為 10.4 月，顱內(nèi)客觀反應(yīng)率為 50.0%。8 例患者接受恩曲替尼治療的顱內(nèi)客觀緩解率（IC-ORR）為 62.5%（5/8），包括 3 例完全緩解和 2 例部分緩解。此外，在 5 例基線無(wú) CNS 轉(zhuǎn)移的患者中，在數(shù)據(jù)截止時(shí)，沒(méi)有患者出現(xiàn) CNS 轉(zhuǎn)移。整體而言，恩曲替尼在 NRTK 融合陽(yáng)性 NSCLC 中展現(xiàn)出良好的腦轉(zhuǎn)移療效。
針對(duì) NTRK 耐藥問(wèn)題，目前 NTRK 的二代抑制劑如 Repotrectinib（TPX-0005）、Selitrectinib（LOXO-195）、ONO-5390556、DS-6051b 等已在研究中。國(guó)產(chǎn) NTRK 抑制劑如 AB-106、TL118、BPI-28592、HG030、ICP-723 等亦在研發(fā)行列之中。
對(duì)于 NSCLC 病人來(lái)說(shuō)，許多驅(qū)動(dòng)基因突變反而變成了好事，因?yàn)橛邢鄳?yīng)的靶向藥可以使用，通過(guò)靶向治療可以顯著延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量。未來(lái)，隨著對(duì)重要驅(qū)動(dòng)基因突變的深入研究，靶向治療有可能涵蓋大多數(shù)的驅(qū)動(dòng)突變，越來(lái)越多的 NSCLC 患者也將從中獲益。
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