翻譯整理：中國海軍第九七一醫(yī)院，顧曉峰，婁云鵬，

摘要

β-內酰胺是一類治療感染的重要抗生素，并廣泛用于危重患者。因為膿毒癥會導致嚴重的并發(fā)癥，所以在重癥監(jiān)護病房(ICU)中正確使用這些藥物非常重要。

盡管關于最佳β-內酰胺的暴露目標仍有爭議，但可以通過從臨床前和臨床研究中得出的β-內酰胺活性基本原則選擇最佳暴露目標。

在ICU中達到暴露目標，需要克服藥代動力學(PK)和藥效學(PD)帶來的巨大挑戰(zhàn)。

對于β-內酰胺藥物，使用治療藥物監(jiān)測(TDM)來確認是否達到所需的目標具有很大的潛力，但需要更多的數(shù)據(jù)來確定是否可因此改善感染相關的臨床結局。

此外，在超過治療劑量的抗生素暴露與藥物不良反應之間存在相關性時，β-內酰胺的TDM可能是有用的。理想的β-內酰胺TDM應努力做到有效采樣并及時報告高?；颊叩臋z測結果。

關于β-內酰胺PK/PD目標與患者最佳臨床結局的共識目前尚不清楚，應該是未來研究的重點。

1，介紹

1.1 β-內酰胺的殺菌特性

β-內酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類。這些抗生素對多種革蘭氏陽性、革蘭氏陰性和厭氧菌都有效。對于β -內酰胺類抗生素，細菌殺滅與藥物濃度超過病原菌在感染部位的最低抑制濃度(MIC)的時間長度有關。

當藥物濃度比MIC高2至5倍時療效達到最大，這一理論在70多年前的臨床前研究數(shù)據(jù)中首次被描述。

1947年，Harry Eagle博士指出，一旦青霉素濃度達到化膿性鏈球菌的最低抑菌濃度的10倍以上，治療效果就會趨于穩(wěn)定，他寫道:“感染中心較高水平的青霉素存在藥物，較低水平的青霉素幾乎沒有治療效果”。

同樣，在使用金黃色葡萄球菌菌株的實驗中，將藥物濃度增加到MIC的10倍以上也沒有發(fā)現(xiàn)額外的益處。

這些早期實驗中，在暴露于青霉素和頭孢菌素的革蘭氏陽性菌中發(fā)現(xiàn)了抗生素后效應，但在革蘭氏陰性菌中沒有發(fā)現(xiàn)。耐藥細菌的再生和β -內酰胺類抗生素的亞治療暴露有關;

對于暴露于頭孢吡肟、頭孢他啶和美羅培南的克雷伯菌，當谷濃度高于最低劑量1 ~ 4倍時可預防耐藥。

許多確定β-內酰胺類藥效學（PD）目標的臨床前研究（在臨床用于人體前，對動物進行的模擬體內實驗）都是在中性粒細胞減少的大腿感染的小鼠模型中進行的。

使用中性粒細胞減少模型是因為去除動物的免疫系統(tǒng)可以準確地找出細菌效能與抗生素暴露的關聯(lián)。然而，這可能導致PD的目標高于免疫功能正常的宿主所需。

動物模型可以定義抑菌、1-log10、2-log10或3-log10單位細菌殺滅的PK/PD指數(shù)。針對特定病原體、感染部位或感染過程中的時間節(jié)點(如：序貫口服藥物的節(jié)點)的適當靶點尚未確定。

1.2.目前關于危重患者β -內酰胺類藥物PK/PD目標的爭論。

公認的β -內酰胺類抗生素PK/PD指數(shù)是指血漿游離藥物濃度高于MIC的時間百分比(% T > MIC)(即“時間依賴”)。然而，在重癥患者中實現(xiàn)臨床治愈和微生物根除的最佳β -內酰胺PK/PD目標仍未確定，包括不同輸注時間。

一些研究指出，在整個治療周期內，β -內酰胺類抗生素游離血藥濃度維持在MIC 4至6倍 (100%T> 4–6 × MIC) 以上能夠確保臨床治療有效以及抑制β-內酰胺耐藥。

其他臨床前數(shù)據(jù)表明，只有在一定比例的給藥間隔內血藥濃度高于MIC才能獲得最大的殺菌效果。

根據(jù)這一理論，對于間歇性給藥，我們主張整個給藥間隔的β-內酰胺x血藥濃度高于MIC的暴露目標(100%T > MIC)，以確保達到40%至70% T > 4 × MIC。

然而，100%的T> MIC是否能確保40%至70%的T> 4 × MIC受到質疑。一項利用現(xiàn)有患者數(shù)據(jù)模擬首次劑量暴露的研究表明，當劑量達到100%T> MIC目標時，只有少數(shù)危重患者(分別使用哌拉西林、頭孢他啶和頭孢吡肟)能達到40-70%的T> 4 × MIC。

建議在整個給藥間隔內采用高于MIC 4倍的游離血漿濃度(100%T > 4 × MIC)作為間歇輸注的替代暴露目標，而在連續(xù)輸注時，穩(wěn)態(tài)濃度至少為高于MIC 4倍(?Css≥4 × MIC)，以確保最大限度地殺死細菌，防止細菌再生，并確保陽性臨床結果。

現(xiàn)實情況是，達到這些濃度(如：治療假單胞菌感染時頭孢吡肟的游離谷濃度超過32mg /L)是有問題的，且有發(fā)生藥物毒性的風險。

每種藥物制定單一的PK/PD目標可能是不現(xiàn)實的，事實上，針對特定的患者、病原體、感染和給藥因素，可能需要制定一系列的目標。

1.3. 危重患者面臨的挑戰(zhàn)

1.3.1 危重患者藥代動力學(PK)的改變

危重患者生理指標的改變可使藥物PK變得復雜。內皮損傷、大量液體復蘇、血管升壓藥物的使用、血漿白蛋白濃度降低(如低蛋白血癥)以及腎功能改變導致的藥物清除率的變化都會對β -內酰胺等親水性抗生素產生影響。

危重患者亞治療性藥物暴露的一個主要危險因素與腎清除率增加有關（通常定義為肌酐清除率(CrCl)超過130 mL/min/1.73 m2）。

這些PK的改變的結果是藥物濃度在患者人群之間、患者體內的顯著差異，在這些人群中實現(xiàn)充分的藥物暴露是至關重要的。

1.3.3. β -內酰胺劑量優(yōu)化的必要性

膿毒癥和膿毒癥休克的死亡率仍然很高。對2009年至2019年在北美、歐洲和澳大利亞發(fā)表的文章進行的系統(tǒng)回顧顯示，膿毒癥休克患者的30天死亡率為34.7%，膿毒癥死亡率為24.4%。

鑒于膿毒癥和膿毒性休克相關的不良臨床結果，以及危重患者PK的高度變異性，應考慮個體化給藥方法并進行治療性藥物監(jiān)測(TDM)。

2. β -內酰胺TDM在ICU有效性的證據(jù)綜述

ICU的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，許多患者需要調整劑量以達到T> MIC或T > 4 × MIC，但未能達到預定的PK/PD目標并不總是和不良臨床結果相關。

盡管這些研究結果存在差異，但臨床觀察性研究為TDM的實施提供了有用的信息。最有可能從TDM中受益的患者群體是那些腎臟清除率增加或腎臟損害或APACHE II評分評分在9至22分之間的患者。

使用實際MIC可能比臨床斷點MIC更可取，因為實際MIC可能遠低于斷點MIC或流行病學臨界值(ECOFFs)。另一種方法是使用MIC值加上兩次稀釋，以避免機構之間的程序差異、生物差異和測試不準確性。

與其他抗生素相比，某些β -內酰胺類抗生素更需要做TDM。比如與美羅培南相比，亞胺培南、哌拉西林、頭孢他啶和頭孢吡肟的目標達成率較低。

正如在Merino試驗的事后分析中所見，菌株的哌拉西林-他唑巴坦MIC比美羅培南更接近斷點，所以使用哌拉西林更需要做TDM。

有許多隨機對照試驗(RCT)試圖評價ICU內β -內酰胺藥物行TDM的價值。De Waele等人于2011 - 2012年在比利時進行了一項前瞻性、部分盲法隨機對照試驗。

患者被隨機分配到常規(guī)治療組或干預組，干預組每日采用TDM調整藥物劑量。哌拉西林和美羅培南延長輸注超過3小時。

在治療開始后的第一個72小時，PK/PD目標為100% T > 4 × MIC或100% T > MIC。有41名患者入組，與對照組相比，干預組在第3天達到PK/PD目標的患者明顯更多，但臨床失敗、細菌持續(xù)存在、SOFA評分變化或住院28天死亡率等預后指標組間無統(tǒng)計學差異。

隨后，F(xiàn)ournier等人發(fā)表了2013年至2016年進行的隨機對照試驗結果，其中包括38名來自燒傷ICU的患者。患者被隨機分配到標準治療組、干預組，在干預組中進行實時TDM 確保達到100% T > MIC的目標(來自實際生物體或根據(jù)歐洲抗微生物藥敏試驗委員會[EUCAST]數(shù)據(jù)庫使用MIC90)。

干預組在目標范圍內的谷濃度顯著更高，雖然沒有感染相關結果獲益，但實時TDM使PK/PD的達標率增加了一倍以上。但兩組的臨床有效率都很高(干預組為92%，對照組為97%)，所鑒定病原體的MIC也較低(哌拉西林平均MIC為2mg /L，美羅培南平均MIC為0.125 mg/L)。

最近，TARGET試驗于2017年至2019年在嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者中進行。在入組并給予輸注負荷劑量哌拉西林-他唑巴坦后，患者開始接受持續(xù)輸注，并隨機分為TDM(干預)組或非TDM(對照)組。

目標是100% T > 4 × MIC(如果經(jīng)驗性的治療，MIC是根據(jù)銅綠假單胞菌的EUCAST流行病學臨界值[ECOFF]假設的)。主要結局采用每日SOFA評分進行評估。

試驗共納入249例患者(對照組124例，TDM組125例)。結果顯示，TDM改善了PK/PD的目達標率(盡管仍然很低，分別為37%和15%)，但在SOFA評分、死亡率、臨床或微生物治愈率方面沒有明顯的收益。

盡管達標率有所改善，但哌拉西林中位濃度并沒有差異。死亡率與哌拉西林濃度有關，哌拉西林濃度超過96 mg/L的患者死亡率最高，28天死亡率比哌拉西林濃度在32 - 64 mg/L之間的患者高4倍以上(優(yōu)勢比4.21,95% CI 1.4-12.5;p = 0.01)。

這有可能反映了患者存在嚴重膿毒癥和腎臟損害的情況。DOLPHIN試驗于2018年至2021年在荷蘭的8個醫(yī)療機構進行，涉及388名服用β -內酰胺類抗生素或環(huán)丙沙星的患者。

使用TDM和給藥軟件，將患者隨機分為標準給藥組和干預給藥組。β -內酰胺類抗生素的藥效學目標為100% T > MIC，藥物谷濃度上限大于MIC的10倍(100% T > 10 × MIC)。

通過使用EUCAST ECOFF斷點確定可能病原體的MIC值。作為DOLPHIN試驗主要結果的ICU住院時間在兩組間是相似的。

不幸的是，在DOLPHIN試驗中，標準劑量組和TDM組之間的目標達成率沒有統(tǒng)計學差異，因此很難衡量不同藥物暴露與試驗結果差異之間的相關性。

到目前為止，沒有一項隨機對照試驗顯示與TDM相關的患者預后差異，然而，達標率未能提高、使用替代MIC代替實際MIC、納入標準寬泛、患者人數(shù)少以及TDM的延遲是未來隨機對照試驗需要解決的問題。

3、過度暴露和β-內酰胺相關毒性的證據(jù)

雖然β-內酰胺在很大程度上被認為是一類治療指數(shù)很高的抗生素，但仍有一些與其暴露相關的藥物副反應，包括血細胞減少、神經(jīng)毒性、肝毒性和腎毒性。

有證據(jù)表明，一些常用的β-內酰胺抗生素存在毒性閾值（表1）。一些特殊反應與藥物暴露無關，因此，在這方面TDM是無效的。當藥物劑量可能超出治療濃度（如：腎功能損害時）且可能產生毒性時，明確藥物暴露-毒性關系有助于指導TDM開展。

支持藥物暴露-毒性關系的證據(jù)僅限于回顧性隊列研究，并受到一些影響因素的混淆，包括藥物本身與不良反應的因果關系。

3.1 血細胞減少

青霉素G的劑量和治療持續(xù)時間與神經(jīng)毒性相關，尤其是免疫或細胞直接毒性，盡管尚未明確相關機制。持續(xù)2周以上的大劑量用藥（＞12g/天）以及中性粒細胞基礎水平低與中性粒細胞減少這一不良反應相關。

青霉素G還可能誘發(fā)溶血性貧血，盡管在8MU（4.8g）/d的標準劑量治療中有所報道，但通常認為這與超大劑量用藥（＞20MU[12g]/d）相關。盡管藥物濃度的毒性閾值尚未確定，但劑量與中性粒細胞減少的相關性提示可能存在藥物暴露-毒性關系。

治療持續(xù)時間也是青霉素類藥物導致中性粒細胞減少的危險因素。對于這一現(xiàn)象的一種解釋是β-內酰胺的降解產物導致了血細胞減少，這些降解產物隨用藥時間延長而不斷積累。

目前，TDM對預測β-內酰胺抗生素相關的中性粒細胞減少無效，建議對長時間（＞14天）、大劑量用藥以及中性粒細胞基礎水平低的患者監(jiān)測全血細胞計數(shù)。

3.2 神經(jīng)毒性

青霉素的神經(jīng)毒性可能與其對γ-氨基丁酸（GABA）受體的抑制作用相關。能夠預測神經(jīng)毒性的指標是腦組織間質液的藥物濃度，而非腦脊液藥物濃度。

一項ICU中氯唑西林和苯唑西林劑量的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有18%的患者在用藥后出現(xiàn)了神經(jīng)毒性（譫忘和持續(xù)性昏迷），這部分患者的藥物谷濃度為97-302mg/L，顯著高于20-50mg/L的有效治療谷濃度。

ICU與普通病房患者的混合隊列研究表明，氟氯西林谷濃度125.1mg/L會使神經(jīng)毒性風險增加50%。

一項前瞻性隊列研究（危重患者占48%）發(fā)現(xiàn)，氟氯西林濃度高于10倍MIC與神經(jīng)毒性相關，其平均濃度增加1mg/L的比值比（OR）為1.12（p=0.02）。

Beumier等在一項涉及199名ICU患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，哌拉西林中位濃度超過64mg/L時神經(jīng)毒性風險增加。

另一項涉及53名接受持續(xù)注射哌拉西林/他唑巴坦治療（12g/24h）的ICU患者的回顧性研究表明，與未發(fā)生神經(jīng)毒性的患者相比，發(fā)生神經(jīng)毒性的患者具有更高的腎功能損害比例，哌拉西林的穩(wěn)態(tài)濃度也更高（156.9mg/L vs. 91.3mg/L，p=0.0016）。

受試者工作特征曲線（ROC）分析得出，穩(wěn)態(tài)濃度＞157.2mg/L可以作為神經(jīng)毒性的預測標準。

Imani等發(fā)現(xiàn)，發(fā)生神經(jīng)毒性的患者哌拉西林谷濃度更高（150mg/L vs. 75mg/L，p＜0.01）。邏輯回歸分析證實，當哌拉西林總血藥濃度超過361.4mg/L時，發(fā)生神經(jīng)毒性的風險高達50%。以往的研究結果表明，危重患者應用頭孢吡肟可能與神經(jīng)毒性有潛在相關性。

由于神經(jīng)毒性的定義、研究針對的人群以及統(tǒng)計學方法的差異，導致目前仍無法準確得出頭孢吡肟產生神經(jīng)毒性的濃度閾值?？偟膩碚f，當頭孢吡肟濃度超過20-30mg/L時會增加毒性風險。

在持續(xù)輸注時，穩(wěn)態(tài)濃度超過35mg/L或60mg/L與神經(jīng)毒性相關。在持續(xù)輸注頭孢唑啉治療骨髓炎時，總血藥濃度低于100mg/L不會產生毒性，僅有 一名患者在血藥濃度達到127mg/L時出現(xiàn)意識模糊。腎功能損害患者接受大劑量頭孢唑啉治療時可能誘發(fā)驚厥。

Barretto等表示，盡管尚未明確頭孢唑啉藥物濃度與神經(jīng)毒性的相關性，但其化學結構顯示在R1位存在一個與戊氮唑（有明確的神經(jīng)毒性）相同的四唑基團。因此，盡管頭孢唑啉尚無明確的TDM策略，但對應用頭孢唑啉治療的患者仍應監(jiān)測神經(jīng)毒性。

有報道表明，美羅培南中位谷濃度超過16mg/L時神經(jīng)毒性發(fā)生率增加。同樣，Imani等檢驗了美羅培南暴露的神經(jīng)毒性作用，研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)神經(jīng)毒性者均有較高的中位谷濃度，當美羅培南谷濃度超過64.2mg/L時，產生神經(jīng)毒性的幾率大約為50%。

肝硬化患者的哌拉西林和美羅培南血藥濃度顯著升高，神經(jīng)系統(tǒng)預后更差。

3.3 肝毒性

阿莫西林/克拉維酸常導致藥物相關肝損傷。這種不良反應可能與HLA-DRB1*15等位基因相關的遺傳易感性有關，并可能受到HLA-DRB1*07等位基因家族的保護。氟氯西林也存在肝毒性，通常認為這與HLA-B*57:01等位基因相關的特殊免疫不良反應有關。

瑞典藥物不良反應咨詢委員會的報道表明，當氟氯西林劑量高于1.5g/天時會產生肝毒性。與之相反，有很多研究表明β-內酰胺的血藥濃度與肝毒性無關。目前，β-內酰胺濃度與肝毒性的相關性尚不明確，針對此開展TDM也無法確定患者是否能夠獲益。

3.4 腎毒性

青霉素類抗生素很少引起腎毒性，一般來說這類藥物的腎毒性與劑量無關，而是與過敏導致的急性間質性腎炎有關。關于腎毒性機制的另一種說法是藥物在近曲小管中的蓄積產生直接毒性作用。

非ICU患者氯唑西林血藥濃度的腎毒性閾值為50mg/L，而氟氯西林血藥濃度與腎毒性無關。Imani等報道，與未發(fā)生腎毒性的患者相比，發(fā)生腎毒性患者的哌拉西林和美羅培南谷濃度均更高（哌拉西林130mg/L vs. 65mg/L，p＜0.01；美羅培南25mg/L vs. 10mg/L，p＜0.01）。

邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)，當哌拉西林總血藥濃度超過452.7mg/L、美羅培南谷濃度超過44.45mg/L時，腎毒性風險約為50%。當然，腎功能受損患者β-內酰胺抗生素的血藥濃度一定會更高，這也并不一定是致病的。

另外，哌拉西林/他唑巴坦可以抑制OAT1和OAT3從而使肌酐水平升高，但并不代表真正的腎損傷，這也從一定程度上弱化了哌拉西林/他唑巴坦血藥濃度與腎毒性的相關性。

3.5 其他不良反應

β-內酰胺抗生素還會導致過敏、血小板減少和艱難梭菌性腸炎，但并無明確的量效關系。盡管開展β-內酰胺TDM的主要目的是確保藥物濃度達標，從而獲得更好的療效，但人們已經(jīng)越來越多地意識到監(jiān)測藥物暴露相關的毒性反應也是TDM的重要作用。

對于合并器官功能不全的患者，以及具有明確毒性的β-內酰胺抗生素（如：頭孢吡肟的神經(jīng)毒性），應考慮定期進行臨床評估及開展TDM以降低藥物毒性。表1. β-內酰胺類藥物常用的最大劑量

4、ICU中理想的治療藥物監(jiān)測（TDM）

ICU中理想的TMD包括資源管理的平衡、適宜患者的選擇、采樣和報告的及時性、專家意見的依從以及抗生素劑量的調整（圖1）。建議對每項因素進行持續(xù)的質量評價，以確保在現(xiàn)有條件下保持最優(yōu)的TDM。

70%的ICU住院患者會接受至少一種抗生素治療，因此，患者的選擇是至關重要的。并不是所有的ICU患者在整個住院期間都是危重的或者都存在生理指標的紊亂，因此，在條件允許時，TDM應該針對那些更可能獲益的患者。

獲取實時微生物學檢測結果和MIC值是指導TDM的最佳方法，然而，在開始治療的48小時內往往無法明確致病微生物，而且一些實驗室也不會常規(guī)報告MIC值。此外，對MIC值的解釋還要考慮微生物實驗室檢驗準確性的限制。

一旦明確了病人和病原體，就要盡快進行可靠的實驗室檢測，最好在當天能得到結果并進行解讀，必要時及時調整藥物劑量。雖然有幾種高效液相色譜和液相色譜-質譜分析方法可用，但在ICU中進行這樣的檢測是受限的。

有一種無需色譜分析的即時檢測方法，可以在床旁快速獲取結果并及時做出臨床干預。對ICU患者應該檢測血中游離β-內酰胺抗生素濃度，尤其是那些蛋白結合率較高的抗生素，如：氟氯西林、頭孢曲松、頭孢唑啉。

應及時對TDM結果做出臨床干預。盡管不同臨床醫(yī)生的治療方案差異較大，但臨床醫(yī)生主導的藥物劑量調整可以提高PK/PD達標患者的比例。應用劑量調整軟件可以提高TDM的效用。

貝葉斯預測軟件在藥物劑量調整中顯示出良好的效果，在改善療效的同時可以降低毒性，但實際使用受其本身花費和臨床醫(yī)生接受軟件使用培訓情況所限。

受培訓后的臨床醫(yī)生使用經(jīng)過驗證的軟件解讀TDM結果，并在軟件指導下確定藥物的推薦劑量是ICU中理想的TDM策略。與所有臨床行為一樣，TDM也要考慮花費和收益之間的平衡。

這其中的花費不僅限于數(shù)據(jù)分析，還包括樣本采集、儲存、運輸，以及咨詢專家解讀TDM結果和使用劑量調整軟件建模精確調整劑量的費用。

5、未來的研究領域

β-內酰胺抗生素在ICU患者中應用廣泛，因此，優(yōu)化調整劑量尤為重要。目前，尚無有關β-內酰胺抗生素暴露與臨床結局的穩(wěn)健分析，應優(yōu)先完成這類研究，以便更精準、更有針對性地確定膿毒癥患者β-內酰胺抗生素的PK/PD目標。

臨床治愈、微生物清除以及抗生素耐藥等臨床結果應與患者發(fā)病率、病死率一同被納入到未來的研究中，同時還應進行'成本-效益'分析。在全球范圍內，ICU中β-內酰胺抗生素的TDM變得越來越重要。迫切需要進行有關簡化流程的一些研究來優(yōu)化TDM結果的報告時間。

更重要的是，劑量優(yōu)化的策略（如：通過劑量諾模圖和/或軟件建模精準調節(jié)劑量）需要更進一步的研究，以確保各層面病人和系統(tǒng)的獲益都能量化。

在無法開展TDM的ICU中，利用基于劑量調整軟件包的先驗預測算法模型來精確調整藥物劑量或許是行之有效的。然而，用于評估這種方法臨床獲益的數(shù)據(jù)是有限的。

6、結論

在真正理解ICU中開展β-內酰胺藥物TDM的意義之前，我們還需要得到更多的數(shù)據(jù)。目前，TDM的作用主要體現(xiàn)在兩個方面，一是維持足夠的血藥濃度以確保療效（但不同機構的血藥濃度目標是有差異的，最優(yōu)血藥濃度標準尚不明確），二是檢測毒性反應以確保不超過毒性閾值。

若對監(jiān)測結果能夠及時做出反應，在β-內酰胺治療早期進行TDM可使危重患者得到最大獲益。指南表明，TDM需要識別最可能獲益的患者以及報告臨床療效指標和毒性指標。

任何一個TDM結果都需要進行臨床干預，在設計新的給藥方案時，提高精準度以及應用劑量調整軟件是有價值的。基于臨床結局的改善，進一步研究確定β-內酰胺的PK/PD目標是必要的，以確保對基于TMD的干預措施做出有意義的評估。

原文地址：

https://doi.org/10.3390/antibiotics12050870