雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊包含長(zhǎng)雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌3種益生菌。長(zhǎng)雙歧桿菌主要定植于結(jié)腸或直腸區(qū)域；嗜酸乳桿菌主要棲息在人體小腸中段；糞腸球菌在動(dòng)物整個(gè)消化道均可定植，且在下消化道中的含量可能高于上消化道。因此，該制劑的3種菌株組成了在不同腸道部位和條件下均可生長(zhǎng)和發(fā)揮作用的聯(lián)合菌群。長(zhǎng)雙歧桿菌可代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)，并刺激腸道細(xì)胞釋放抗炎細(xì)胞因子或抑制促炎細(xì)胞因子釋放，發(fā)揮平衡腸道菌群、調(diào)節(jié)免疫和修復(fù)腸道屏障等作用。嗜酸乳桿菌具有抑菌作用，可修復(fù)受損的腸道屏障，同時(shí)耗氧并產(chǎn)生酸性物質(zhì)，形成有利于長(zhǎng)雙歧桿菌生長(zhǎng)的厭氧、弱酸環(huán)境。糞腸球菌定植力強(qiáng)，可抑制有害菌的繁殖，同時(shí)自身迅速繁殖并消耗氧氣，為另2種益生菌提供適宜的生長(zhǎng)環(huán)境。雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可直接補(bǔ)充胃腸道內(nèi)的正常生理性細(xì)菌，通過(guò)協(xié)同不同菌株的功能發(fā)揮防治消化系統(tǒng)疾病的作用。
獲批準(zhǔn)適應(yīng)證：雙歧桿菌三聯(lián)活菌散適應(yīng)證包括腸道菌群失調(diào)引起的腹瀉、腹脹，輕中度急性腹瀉，以及慢性腹瀉。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊適應(yīng)證包括腸道菌群失調(diào)引起的急慢性腹瀉、便秘，輕中度急性腹瀉，慢性腹瀉和消化不良、腹脹，以及輔助治療因腸道菌群失調(diào)引起的內(nèi)毒素血癥。隨著研究的深入，該制劑在多種成人和兒童消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用也越來(lái)越受到臨床醫(yī)師關(guān)注。
一、適應(yīng)癥
A. 成人患者
1．胃腸道疾病
陳述1 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可減少幽門(mén)螺桿菌根除治療引起的胃腸道不良反應(yīng)，可能有助于提高患者治療的依從性和根除率。
陳述2 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊有助于抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea，AAD)的防治。
陳述3 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊單獨(dú)使用或與解痙劑聯(lián)合使用可治療成人IBS。
陳述4 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可能用于治療部分成人活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)，并預(yù)防UC復(fù)發(fā)。
陳述5 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊聯(lián)合胃腸促動(dòng)藥或聚乙二醇等緩瀉劑，可用于防治成人功能性便秘。
陳述6 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊與莫沙必利聯(lián)合使用有助于改善胃動(dòng)力，可用于成人功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)或糖尿病性胃輕癱的輔助治療。
陳述7 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可作為輔助治療，用于防治化學(xué)治療相關(guān)性腹瀉(以下簡(jiǎn)稱(chēng)化療相關(guān)性腹瀉)。
陳述8 腹盆腔放射治療(以下簡(jiǎn)稱(chēng)放療)的同時(shí)使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可能預(yù)防放射性腸炎。
陳述9 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合抗菌藥物可能用于治療成人細(xì)菌性腸炎。
2．肝臟疾病
陳述10 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可用于治療肝臟代謝性疾病，如代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD)或酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)，以改善肝功能。
陳述11 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可改善肝硬化患者的腸道菌群失調(diào)和腸道屏障功能，可能預(yù)防肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)，甚至在一定程度上降低肝性腦病惡化率。
陳述12 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊有利于調(diào)節(jié)腸道菌群，可作為輔助治療在一定程度上可能改善肝癌患者的肝功能。
3．其他消化系統(tǒng)疾病
陳述13 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊對(duì)于防治結(jié)直腸癌患者的術(shù)后感染并發(fā)癥和調(diào)節(jié)腸道菌群具有一定益處。
陳述14 輔助使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可能用于治療膽囊切除術(shù)后患者的腹瀉。
B. 兒童消化系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用
1．胃腸道疾病
陳述15 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可能成為是兒童輪狀病毒性腸炎的輔助用藥。
陳述16 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散可用于防治嬰幼兒呼吸道感染繼發(fā)腹瀉。
陳述17 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可用于防治兒童AAD。
陳述18 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可考慮用于防治兒童功能性便秘。
雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可在限定條件下(如在常規(guī)治療藥物基礎(chǔ)上)用于防治兒童功能性便秘。推薦使用劑型和劑量如下：年齡<1歲和1~6歲推薦散劑，年齡<1歲推薦用量為1 g/次、3次/d，1~6歲推薦用量為1.5 g/次、3次/d；年齡>6歲推薦膠囊劑，推薦用量為1粒/次、2次/d。
陳述19 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可配合其他藥物用于治療兒童FD，以改善臨床癥狀。
雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可提高兒童FD臨床療效，改善臨床癥狀，為臨床醫(yī)師提供了新的啟發(fā)。針對(duì)兒童FD，該制劑使用劑量參考如下。散劑：年齡<5歲推薦用量為1.0 g/次、3次/d；年齡≥5歲推薦用量為2.0 g/次、3次/d。膠囊劑：年齡為5~8歲推薦用量為1粒/次、2次/d；年齡>8歲推薦用量為2粒/次、2次/d。
2．肝膽系統(tǒng)疾病
陳述20 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可作為新生兒黃疸或高膽紅素血癥的輔助治療。
近年來(lái)，使用益生菌治療新生兒黃疸越來(lái)越受關(guān)注。一項(xiàng)meta分析顯示，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊聯(lián)合常規(guī)治療可提高總有效率(OR＝3.36，95%CI 2.14~5.27，P<0.001)，并有效減少患兒黃疸持續(xù)天數(shù)(MD＝-2.13，95%CI -2.63~-1.62，P<0.001)，加快黃疸消退，推薦用量為0.5 g/次、3次/d。大量RCT證據(jù)支持雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊聯(lián)合光療、茵梔黃等常規(guī)治療對(duì)新生兒黃疸具有確切療效。在肝酶誘導(dǎo)劑、光療等綜合治療基礎(chǔ)上，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可作為輔助治療促進(jìn)膽紅素分解和排泄，減少腸道重吸收未結(jié)合膽紅素。因此，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊對(duì)于新生兒黃疸或高膽紅素血癥可能是一種有效的輔助治療手段。
陳述21 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可用于防治新生兒和嬰兒膽汁淤積。
雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可作為膽汁淤積患兒的防治手段，使用劑量參考如下：散劑推薦用量為0.5 g/次、3次/d；膠囊劑推薦用量為0.21 g/次、2次/d。
新生兒的器官和功能尚未發(fā)育成熟，胎齡過(guò)小或超低體重的患兒在應(yīng)用益生菌制劑時(shí)仍需慎重考慮。根據(jù)最新的網(wǎng)格meta分析和系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)，含乳酸桿菌或雙歧桿菌等的益生菌制劑可用于胎齡≤37周、出生體重約2 500 g的早產(chǎn)兒，或胎齡<32周、出生體重<1 500 g的極低體重早產(chǎn)兒的消化系統(tǒng)疾病治療。盡管如此，臨床上這些患兒應(yīng)用益生菌產(chǎn)品時(shí)仍需權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
3．其他兒科消化系統(tǒng)疾病
陳述22 對(duì)于胎齡<32周、出生體重<1 500 g的極低體重早產(chǎn)兒，可使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散作為防治新生兒喂養(yǎng)不耐受的輔助治療。
喂養(yǎng)不耐受是新生兒，特別是早產(chǎn)兒常見(jiàn)胃腸功能紊亂疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，胃腸激素水平異常引起的胃腸道功能紊亂可能是其致病原因之一。一項(xiàng)RCT研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)補(bǔ)充雙歧桿菌三聯(lián)活菌散相較于溫水對(duì)照組，可顯著降低早產(chǎn)兒(胎齡<35周)喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率；在采用早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)策略或混合營(yíng)養(yǎng)支持治療的基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療，也可改善極低出生體重新生兒(胎齡為29~34周，出生體重為1 000~1 499 g)的喂養(yǎng)不耐受；雙歧桿菌三聯(lián)活菌散聯(lián)合非營(yíng)養(yǎng)性吸吮治療、早期微量喂養(yǎng)可通過(guò)促進(jìn)胃動(dòng)素和胃泌素分泌而加快喂養(yǎng)不耐受早產(chǎn)兒(胎齡為28~36周，出生體重為1 250~2 500 g)的恢復(fù)。在早產(chǎn)兒中應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散時(shí)仍需權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
二、臨床用藥管理
1．與抑酸藥或鉍劑聯(lián)合使用
陳述23 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可與含有抑酸藥或鉍劑的幽門(mén)螺桿菌標(biāo)準(zhǔn)根除治療方案聯(lián)合使用，但使用時(shí)應(yīng)與抑酸藥或鉍劑分開(kāi)服用。
在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊的聯(lián)合治療方案對(duì)多種消化系統(tǒng)疾病具有更顯著的療效，且未見(jiàn)報(bào)告其會(huì)增加嚴(yán)重安全性問(wèn)題。在幽門(mén)螺桿菌標(biāo)準(zhǔn)根除治療中，需要使用抑酸藥物。臨床研究表明，在含質(zhì)子泵抑制劑和鉍劑的幽門(mén)螺桿菌根除療法中添加益生菌(如羅伊氏乳桿菌)治療安全、有效。14 d的聯(lián)合治療方案可使患者的幽門(mén)螺桿菌根除率達(dá)96%，同時(shí)加用益生菌可降低惡心、嘔吐和腹部不適等不良反應(yīng)發(fā)生率。雖然目前仍缺乏相關(guān)研究證據(jù)驗(yàn)證，但雙歧桿菌三聯(lián)活菌作為益生菌，與抑酸藥同時(shí)使用可能減弱其療效，而鉍劑可能殺滅活菌，因此均建議分開(kāi)服用。
2．與抗菌藥物聯(lián)合使用
陳述24 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊與抗菌藥物聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)分開(kāi)服用，間隔服用時(shí)間≥2 h；或采用序貫療法，以降低藥物間的療效影響。
在炎癥性疾病等多種消化系統(tǒng)疾病的常規(guī)治療和幽門(mén)螺桿菌根除治療中需使用抗生素。近年來(lái)的觀點(diǎn)認(rèn)為，益生菌能在幽門(mén)螺桿菌根除治療中增強(qiáng)抗生素的作用，以達(dá)到更好的治療效果，并保持宿主胃腸道菌群平衡。包含抗菌藥物的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)或含鉍劑的四聯(lián)方案聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊也在消化性潰瘍等疾病中被廣泛使用。
雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊對(duì)大部分抗菌藥物敏感，如青霉素、氨芐西林、亞胺培南、紅霉素等。因此，與抗菌藥物同時(shí)服用可能影響其療效，聯(lián)合用藥方案需考慮用藥時(shí)機(jī)，建議與抗菌藥物分開(kāi)時(shí)間服用。
目前，國(guó)內(nèi)外研究中關(guān)于在抗生素方案中添加益生菌的菌株類(lèi)型、劑量和治療時(shí)間等帶來(lái)的影響并不明確。根據(jù)上海信誼藥廠有限公司藥物研究所出具的抗生素對(duì)雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊體內(nèi)定植的影響的質(zhì)量檢查報(bào)告，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊與抗生素錯(cuò)時(shí)4 h服用對(duì)乳酸桿菌和糞腸球菌在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胃和腸道組織的定植均無(wú)影響，可作為參考。在臨床應(yīng)用中，RCT研究結(jié)果顯示雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊用于成人幽門(mén)螺桿菌根除治療時(shí)需與抗生素服用間隔時(shí)間>3 h，或選擇餐后2 h再服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊。老年消化性潰瘍治療研究報(bào)道需在服用抗菌藥物2~4 h后再服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散。因此，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊與抗菌藥物治療間隔服用時(shí)間應(yīng)≥2 h。也有研究采用益生菌與標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)序貫療法根除幽門(mén)螺桿菌以避免益生菌與抗生素的相互作用，也可作為一種選擇方案。
3．與其他藥物聯(lián)合使用
鞣酸、藥用炭、酊劑等具有抑制、吸附或殺滅活菌的作用，根據(jù)雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊說(shuō)明書(shū)提示，該制劑不應(yīng)與上述藥物合用。
4．用法與用量
陳述25 建議個(gè)體化應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊治療，不同人群和年齡段患者應(yīng)選擇適宜的方案和用法、用量，避免過(guò)度使用。
由于腸道菌群在不同年齡人群中具有不同特點(diǎn)，腸道菌群紊亂的程度和方式也存在個(gè)體差異，因此，建議個(gè)體化選擇益生菌制劑。對(duì)于特殊人群或有風(fēng)險(xiǎn)人群，如存在免疫抑制或免疫力低下等，使用益生菌制劑需考慮獲益與風(fēng)險(xiǎn)。
雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊的常規(guī)劑型中，膠囊劑量為210 mg/粒，散劑包括1 g/包和2 g/包2種規(guī)格。成人患者常規(guī)用法與劑量建議以說(shuō)明書(shū)推薦為主，即膠囊劑2~4粒/次、2次/d；散劑2 g/次、3次/d，餐后0.5 h口服。針對(duì)兒童消化系統(tǒng)疾病患者，常規(guī)用法和用量如下。膠囊劑：推薦用量為1粒/次、3次/d。散劑：年齡≤1歲推薦用量為0.5 g/次、3次/d；年齡>1~6歲推薦用量為1 g/次、3次/d；年齡>6歲推薦用量為2 g/次、3次/d；新生兒推薦用量為0.5 g/次、2次/d。散劑與膠囊劑的有效累積用量應(yīng)基本保持一致，散劑可用溫開(kāi)水沖服，嬰幼兒可將膠囊內(nèi)藥粉用溫開(kāi)水或溫牛奶沖服。
目前，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊的長(zhǎng)期療效與安全性數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步的研究補(bǔ)充，其使用周期建議遵循個(gè)體化方案，根據(jù)患者癥狀和耐受情況可適當(dāng)延長(zhǎng)使用周期。
三、安全性
陳述26 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊總體不良反應(yīng)較少，在制訂治療方案時(shí)應(yīng)遵循合理用藥原則，綜合考慮獲益與風(fēng)險(xiǎn)。
益生菌的安全性問(wèn)題一直廣受關(guān)注，目前尚未見(jiàn)報(bào)道雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊存在治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。多中心RCT研究結(jié)果顯示該制劑與抗菌藥物聯(lián)合使用時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率未見(jiàn)增高，與ASA聯(lián)合使用的不良事件發(fā)生率低于ASA單藥(RR＝0.66，95%CI 0.53~0.82)，表明其具有良好的安全性。
根據(jù)中國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)(http：//www.adrs.org.cn/)，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊均報(bào)告為一般不良反應(yīng)，膠囊劑常見(jiàn)不良反應(yīng)(報(bào)告例次≥10次)包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、腹脹、瘙癢、皮疹、頭暈；散劑常見(jiàn)不良反應(yīng)包括瘙癢、皮疹、惡心。盡管益生菌的應(yīng)用已普遍被認(rèn)為是安全的，但部分菌種仍可能存在一定的不良反應(yīng)，包括感染、使易感個(gè)體發(fā)生過(guò)度免疫刺激、產(chǎn)生有害代謝產(chǎn)物，以及具有抗生素耐藥基因轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)等。因此，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊作為一種益生菌制劑，在臨床應(yīng)用中仍需綜合考慮安全性風(fēng)險(xiǎn)和注意事項(xiàng)，合理選擇用藥，同時(shí)其長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)也仍需繼續(xù)監(jiān)測(cè)。
在選擇用藥劑型時(shí)需注意雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊制劑中含有乳糖，因此乳糖不耐受患者需慎用此劑型。目前關(guān)于益生菌在過(guò)敏患者中的作用尚不能完全確定。雙歧桿菌三聯(lián)活菌散劑成分中含有脫脂奶粉，對(duì)于少數(shù)有牛奶蛋白過(guò)敏的患者仍需慎用散劑。雖也有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充雙歧桿菌可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群平衡而減少嬰兒對(duì)牛奶蛋白過(guò)敏的發(fā)生，但雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊對(duì)牛奶過(guò)敏患兒的療效仍需進(jìn)一步研究。
對(duì)于妊娠期和哺乳期患者，服用益生菌不易到達(dá)胎兒的體循環(huán)或?qū)μ涸斐蓚?。在一?xiàng)菲律賓的RCT研究中，母體妊娠期和哺乳期補(bǔ)充益生菌具有良好的耐受性和安全性，甚至對(duì)嬰兒12個(gè)月時(shí)的體重和身高增加有益。有meta分析顯示妊娠期糖尿病患者補(bǔ)充益生菌并未報(bào)告與其相關(guān)的不良反應(yīng)。因此，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊具備在妊娠期和哺乳期患者中安全使用的可行性，必要時(shí)可作為治療選擇。
健康和免疫功能低下個(gè)體的免疫系統(tǒng)對(duì)益生菌的反應(yīng)可能不同，如在癌癥患者中，極少數(shù)病例可能會(huì)出現(xiàn)益生菌相關(guān)的菌血癥。盡管有關(guān)益生菌是否會(huì)引發(fā)菌血癥仍缺乏充分證據(jù)，但存在免疫抑制或免疫力低下的人群在使用益生菌制劑時(shí)，仍需考慮獲益與風(fēng)險(xiǎn)。
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