本文作者：運(yùn)城中心醫(yī)院 徐勇軍 藥師
（本文內(nèi)容僅供參考，不作為臨床用藥依據(jù)）
微生態(tài)調(diào)節(jié)劑分為益生菌、益生元和合生元三部分。1989年益生菌定義為能夠促進(jìn)腸內(nèi)菌群生態(tài)平衡，對宿主起有益作用的活的微生物制劑，強(qiáng)調(diào)益生菌必須是活的微生物成員，其死菌及代謝產(chǎn)物則不包括在內(nèi)。
一、常用益生菌制劑分類
益生菌所采用的菌種主要來源于宿主正常菌群中的生理性優(yōu)勢細(xì)菌（多為產(chǎn)乳酸性細(xì)菌）、非常駐的共生菌（如芽胞菌屬、梭菌屬等）和生理性真菌（包括益生酵母）三大類。
原籍菌制劑：所用菌株來源于人體腸道菌群，服用后可直接補(bǔ)充原籍菌發(fā)揮作用，如雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌，糞鏈球菌等。
共生菌制劑：所用菌株來源于人體腸道以外，與人體原籍菌有共生作用，服用后能夠促進(jìn)原籍菌的生長與繁殖，如芽孢桿菌、枯草桿菌等。
我國通過批準(zhǔn)應(yīng)用于人體的益生菌主要有以下種類：
（1）乳桿菌屬：德氏乳桿菌、短乳桿菌、纖維素乳桿菌、嗜酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌、干酪乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、鼠李糖乳桿菌等。
（2）雙歧桿菌屬：青春型雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、動(dòng)物雙歧桿菌、長雙歧桿菌、短雙歧桿菌、嗜熱雙歧桿菌、乳雙歧桿菌等。
（3）腸球菌屬：糞腸球菌和屎腸球菌。
（4）鏈球菌屬：嗜熱鏈球菌、乳酸鏈球菌等。
（5）芽胞桿菌屬：枯草芽胞桿菌、蠟樣芽胞桿菌屬、地衣芽胞桿菌、凝結(jié)芽胞桿菌等。
（6）梭菌屬：主要為丁酸梭菌，此菌也稱酪酸梭菌。
（7）酵母菌屬：主要是布拉酵母菌。
表1 常用益生菌制劑分類
類別 | 藥品名稱 | 菌種組成 | 儲(chǔ)存溫度* |
雙歧桿菌制劑 | 雙歧桿菌活菌 （麗珠腸樂） | 青春型雙歧桿菌 | 2-8℃ |
雙歧桿菌三聯(lián)活菌 （培菲康、貝飛達(dá)） | 長雙歧桿菌 嗜酸乳桿菌 | 2-8℃ | |
雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌 （金雙歧） | 長雙歧桿菌 保加利亞乳桿菌 嗜熱鏈球菌 | 2-8℃ | |
雙歧桿菌四聯(lián)活菌 （思連康） | 嬰兒雙歧桿菌 嗜酸乳桿菌 糞腸球菌 蠟狀芽孢桿菌 | 2-8℃ | |
乳酸菌制劑 | 復(fù)合乳酸菌（聚克） | 乳酸乳桿菌 嗜乳酸桿菌 乳酸鏈球菌 | 陰涼（≤20℃） |
酪酸梭菌制劑 | 酪酸梭菌活菌 （米雅、寶樂安、 阿泰寧、常立寧） | 酪酸梭狀芽孢桿菌 | 室溫(28℃以下) |
酪酸梭菌二聯(lián)活菌 （常樂康） | 酪酸梭狀芽孢桿菌 | 2-8℃ | |
酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌 （適怡、百賜益） | 腸球菌（T-110） 酪酸梭菌（To-A） 糖化菌（To-A） | 常溫（10-30℃） | |
芽孢桿菌制劑 | 地衣芽孢桿菌活菌 （整腸生、京常樂） | 地衣芽孢桿菌 | 常溫（10-30℃） |
蠟樣芽孢桿菌活菌 （腸復(fù)康、樂腹康、 促菌生、源首） | 無毒蠟樣芽孢桿菌 | 2-8℃ | |
凝結(jié)芽孢桿菌活菌 （爽舒寶） | 凝結(jié)芽孢桿菌 | 室溫(28℃以下) | |
枯草桿菌二聯(lián)活菌 （媽咪愛、美常安） | 枯草桿菌 屎腸球菌 | 常溫（10-30℃） | |
真菌制劑 | 布拉氏酵母菌 （億活） | 布拉氏酵母菌 | 陰涼（≤25℃） |
二、益生菌制劑臨床應(yīng)用
微生態(tài)菌群在人體內(nèi)發(fā)揮生物屏障功能、參與免疫系統(tǒng)成熟和免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)、并對機(jī)體內(nèi)多種生理代謝起著重要作用，其作用機(jī)制有以下幾方面：補(bǔ)充腸道有益菌,在腸黏膜上形成一層“膜菌群”增強(qiáng)體內(nèi)屏障功能;抑制腸道有害菌的生長,阻止致病菌的侵入及繁殖,調(diào)整腸道菌群;發(fā)酵糖類,產(chǎn)生醋酸及乳酸,促進(jìn)腸蠕動(dòng), 合成多種維生素和生物酶激活機(jī)體吞噬細(xì)胞的吞噬活性,提高免疫能力;減少內(nèi)毒素的來源等。
菌群是機(jī)體內(nèi)的一個(gè)重要“器官”，與免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等各重要臟器之間存在著密切聯(lián)系，可直接或間接影響機(jī)體各系統(tǒng)的正常功能。
1、已證實(shí)益生菌益處的臨床應(yīng)用或研究
（1）胃腸道相關(guān)：兒童期感染性腹瀉、抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）、化療相關(guān)性腹瀉（CID）、炎癥性腸?。↖BD）、腸易激綜合征（IBS）、幽門螺旋桿菌感染、功能性便秘、放射性腸炎等；
（2）肝膽相關(guān)：膽汁淤積性肝病、肝硬化、肝性腦病、非酒精性脂肪肝病、酒精性肝病等；
（3）呼吸道相關(guān)：反復(fù)呼吸道感染、鼻咽癌放化療后口腔黏膜炎、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等；
（4）過敏性疾?。簨胗變簼裾?、食物過敏、過敏性鼻炎和哮喘等輔助治療；
（5）新生兒疾病：新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、新生兒黃疸、早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受等；
（6）慢性疾?。悍尾哭D(zhuǎn)移瘤、阿茲海默癥、肝炎、肥胖等。
2、益生菌制劑的適應(yīng)癥
腸道菌群正常的形成與演替過程，以及維持相對的穩(wěn)定狀態(tài)對保護(hù)機(jī)體的健康和防治某些疾病是必不可少的，一旦出現(xiàn)菌群紊亂（菌群失調(diào)和移位），則會(huì)引起一些胃腸道疾病和內(nèi)源性感染。
目前國內(nèi)上市益生菌的適應(yīng)癥（說明書獲批）疾病譜，絕大多數(shù)仍以胃腸道相關(guān)疾病為主，如腸道菌群失調(diào)引起的急慢性腹瀉、慢性便秘、腹脹和消化不良等癥。
表2 益生菌在胃腸道疾病中的應(yīng)用推薦
3、益生菌的用法用量
根據(jù)藥品說明書的標(biāo)注信息，常用益生菌用法用量如下（表3）
表3 常用益生菌的用法用量
4、益生菌與兒童用藥
嬰幼兒期是腸道菌群形成的關(guān)鍵時(shí)期，容易受到疾病、抗生素、喂養(yǎng)方式及生活環(huán)境等因素的影響，容易出現(xiàn)菌群紊亂，其中腹瀉病和功能性胃腸道疾病，是益生菌在兒科推薦作為主要藥物使用的主要疾病。兒童適用益生菌宜以散劑和顆粒劑適用劑型為主，且有明確的用法用量可參考（表4）.
表4 兒童適用益生菌（說明書明確用法用量）
益生菌制劑 | 嬰兒 （1歲以下） | 幼兒 （1-6歲） | 兒童 （6歲以上） |
雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（培菲康） | √ | √ | √ |
雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌（金雙歧） | √ | √ | √ |
酪酸梭菌活菌散劑（寶樂安） | √ | ||
酪酸梭菌活菌片劑（常立寧） | √ | ||
酪酸梭菌二聯(lián)活菌散/膠囊（常樂康） | √ | ||
酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片（適怡） | √ | √ | |
酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌散（百賜益） | √ | ||
地衣芽孢桿菌活菌顆粒（整腸生） | √ | ||
地衣芽孢桿菌活菌膠囊（京常樂） | √ | ||
枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（媽咪愛） | √ | √ | √ |
布拉氏酵母菌散劑（億活） | √ | √ | √ |
5、益生菌與老年人用藥
與成年人比較，老年人群腸道微生態(tài)穩(wěn)定性和多樣性下降，雙歧桿菌和厚壁菌數(shù)量減少，益生菌比例下降與致病菌比例上升，可導(dǎo)致腸道代謝吸收功能減弱、黏膜修復(fù)屏障功能受損、免疫系統(tǒng)功能下降。
表5 老年人胃腸道疾病益生菌應(yīng)用推薦
6、益生菌與新型冠狀病毒肺炎(NCP)的治療
廣東省藥事管理質(zhì)控中心《2020新型冠狀病毒肺炎臨床合理用藥專家共識(shí)（第一版）》指出，新型冠狀病毒肺炎的治療中，維持腸道免疫功能，平衡人體微生態(tài)非常重要?？筛鶕?jù)病情需要，酌情使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，維持腸道微生態(tài)平衡，預(yù)防繼發(fā)細(xì)菌感染。臨床上比較常用的微生態(tài)制劑包括枯草桿菌二聯(lián)活菌制劑及雙歧三聯(lián)活菌制劑等。
（1）危重癥患者：可使用酪酸梭菌活菌膠囊(0.4g，3次/d)、雙歧桿菌三聯(lián)活菌制劑(420-840 mg，2次/d)、雙歧桿菌乳桿菌嗜熱鏈球菌三聯(lián)活菌片(1-2g，3次/d)及枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊(0.5 g，3次/d)聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌嗜熱鏈球菌三聯(lián)活菌片(2g，3次/d)1周，療程推薦1-2周。
（2）抗菌藥物相關(guān)性腹瀉患者：可在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用枯草桿菌、腸球菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊(500mg，3次/d，服用至癥狀控制后2周)。
三、益生菌使用中應(yīng)注意的問題
微生態(tài)菌群在人體內(nèi)發(fā)揮生物屏障功能、參與免疫系統(tǒng)成熟和免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)、并對機(jī)體內(nèi)多種生理代謝起著重要作用。為保證臨床用藥的安全和有效，益生菌使用中應(yīng)注意以下問題。
1、益生菌儲(chǔ)存
由于益生菌是活菌，儲(chǔ)存方式不當(dāng)易致失活，特別是含雙歧桿菌、蠟樣芽孢桿菌的活菌制劑需低溫（2-8℃）保存，并注意避光密封。
2、制劑適用性
散劑和顆粒劑多為兒童適用劑型，宜用溫水（不宜超過40℃）直接沖服，但個(gè)別要求涼開水調(diào)服：雙歧桿菌活菌散（麗珠腸樂）、酪酸梭菌二聯(lián)活菌散/膠囊（常樂康）。片劑和膠囊劑多為成人常用劑型，兒童人群可將片劑碾碎或膠囊內(nèi)藥粉倒出，用溫開水或溫牛奶沖服。
3．服用時(shí)間
益生菌服用時(shí)間能影響活菌到達(dá)腸道的數(shù)量，多數(shù)推薦與食物同服或餐后服用，但食物溫度不能過熱，煮熟的燕麥片加牛奶保護(hù)效果最佳。布拉氏酵母菌基本不受食物的影響，可在任何時(shí)候服用，但為取得速效最好避免餐時(shí)服用。
4、相互作用
（1）益生菌與抗菌藥物：益生菌避免與抗菌藥物同時(shí)服用，以免影響療效。若需同時(shí)應(yīng)用抗菌藥物，應(yīng)加大益生菌劑量或錯(cuò)開服藥時(shí)間，最好間隔2-3 h以上。布拉氏酵母菌屬于真菌屬，對抗細(xì)菌藥物不敏感可同時(shí)使用，但不可與全身性或口服抗真菌藥物及某些喹啉類衍生物合用。
（2）益生菌與吸附劑等：服用藥用炭、蒙脫石等具有吸附作用的藥物時(shí)，應(yīng)間隔至少1小時(shí)，避免益生菌被吸附排出體外，影響療效發(fā)揮。不宜與鞣酸、鉍劑、酊劑、氫氧化鋁、冰凍的或含酒精的飲料等同服，以免其抑制或殺滅益生菌。
（3）混合變化：酪酸梭菌活菌制劑與氨茶堿、異煙肼混合著色，不可混合使用。
5、聯(lián)合用藥
不同的益生菌制劑所含菌株不同，臨床應(yīng)根據(jù)不同病癥合理選用微生態(tài)制劑。有研究顯示，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療嬰兒腹瀉的療效優(yōu)于地衣芽孢桿菌活菌顆粒及多種微生態(tài)制劑的聯(lián)合應(yīng)用，因此盲目的益生菌制劑聯(lián)合治療并不可取。
6、用藥個(gè)體化
腸道菌群紊亂的程度和方式存在個(gè)體差異，因此不同患者對同一藥物同一劑量的效果可能出現(xiàn)差異，選擇使用時(shí)應(yīng)該個(gè)體化。同時(shí)臨床應(yīng)該結(jié)合病人的具體情況，了解病人是否已經(jīng)或有可能存在菌群紊亂，是否有使用的指征等，避免在臨床上濫用微生態(tài)制劑。
7、用藥安全性
（1）不良反應(yīng)
藥品說明書多標(biāo)注為“尚不明確”或“未見”或“不良反應(yīng)較少”，僅有個(gè)別標(biāo)注了不良反應(yīng)信息（表6），使用中應(yīng)注意觀察。
表6 益生菌的不良反應(yīng)（說明書標(biāo)注）
益生菌制劑 | 不良反應(yīng)信息 |
復(fù)合乳酸菌膠囊（聚克） | 偶見皮疹 |
酪酸梭菌二聯(lián)活菌散/膠囊（常樂康） | 個(gè)別患者出現(xiàn)皮疹，可自行消退 |
地衣芽孢桿菌活菌顆粒（整腸生） | 超劑量服用可見便秘 |
地衣芽孢桿菌活菌膠囊（京常樂） | 超劑量服用可見便秘 |
枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（媽咪愛） | 推薦劑量未見明顯不良反應(yīng)，罕見腹瀉次數(shù)增加，停藥后可恢復(fù) |
枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊（美常安） | 偶可見惡心、頭痛、頭暈、心慌 |
布拉氏酵母菌膠囊（億活） | 報(bào)道了一些病人有胃部不適或腹脹感，但這些病人并未因此而停藥 |
（2）菌株安全性
部分多聯(lián)微生態(tài)制劑含有腸球菌：雙歧桿菌三聯(lián)活菌（培菲康、貝飛達(dá)）、雙歧桿菌四聯(lián)活菌（思連康）、酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌（適怡、百賜益）、枯草桿菌二聯(lián)活菌（媽咪愛、美常安）。
近年來已經(jīng)證實(shí)腸球菌具有潛在致病性，當(dāng)大量使用抗生素或宿主免疫力低下時(shí)，宿主與腸球菌之間的共生狀態(tài)失衡，可產(chǎn)生許多與宿主病理改變有關(guān)的因子，介導(dǎo)與腸球菌屬感染有關(guān)的炎癥反應(yīng)。同時(shí)腸球菌還極易形成耐藥性，已成為醫(yī)院內(nèi)感染的重要病菌之一，其對萬古霉素耐藥菌株日益增多，已經(jīng)引起人們的密切關(guān)注。
布拉氏酵母菌屬于真菌活菌制劑，如經(jīng)手傳播進(jìn)入血液循環(huán)則會(huì)有引起全身性真菌感染的危險(xiǎn)，故不得用于高危的中央靜脈導(dǎo)管治療的患者，也不要在中央靜脈輸液的患者附近打開散劑。另外，免疫功能受損或有基礎(chǔ)疾病的病人，可以發(fā)生布拉氏酵母菌或枯草桿菌菌血癥，對特殊病人使用這些菌株時(shí)應(yīng)引起重視。
（3）輔料安全性
輔料含有乳糖：先天性半乳糖血癥及葡萄糖、半乳糖吸收障礙綜合征或乳糖酶缺乏的患者禁用；
輔料含有果糖：對果糖不耐受的患者禁用；
輔料含有奶粉：對于牛奶過敏患者可能發(fā)生過敏癥狀；
輔料含有葡萄糖：可能會(huì)影響糖尿病患者的血糖水平；
有的益生菌中含有能誘發(fā)炎癥的麩質(zhì)蛋白，可能會(huì)加重乳糜瀉患者的病情。
表8 益生菌相關(guān)輔料（說明書標(biāo)注）
（4）潛在安全性
特殊人群和特殊病理生理狀態(tài)下使用益生菌，需要警惕潛在的安全性問題。
①微生態(tài)制劑大多數(shù)為細(xì)菌或蛋白,過敏體質(zhì)人群有可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)等;
②免疫功能受損的病人，有報(bào)道與乳桿菌相關(guān)聯(lián)的心內(nèi)膜炎、肺炎和腦膜炎的個(gè)別病例；
③重癥急性胰腺炎患者，益生菌治療對可能有害，有出現(xiàn)感染性并發(fā)癥或死亡增加的報(bào)道。
參考資料
1.藥品說明書.
2.廣東省藥事管理質(zhì)控中心.新型冠狀病毒肺炎臨床合理用藥專家共識(shí)（第一版）》.2020-02-14
3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì).腸道微生態(tài)制劑老年人臨床應(yīng)用中國專家共識(shí).中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志,2019,12（2）.
4.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì)兒科學(xué)組.益生菌兒科臨床應(yīng)用循證指南.中國實(shí)用兒科雜志,2017, 32(2).
5.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì).中國消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用共識(shí).中國微生態(tài)學(xué)雜志,2016,28(6).
6.第4屆耶魯/哈佛益生菌研討會(huì).益生菌應(yīng)用共識(shí)推薦意見表.2015.
排版編輯：孫洪巖（綏化學(xué)院漢語言文學(xué)專業(yè)在讀本科生）
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