今天是節(jié)后上班的第一天，春節(jié)的喜慶與熱鬧還縈繞于心，但新的征程已經(jīng)開(kāi)啟，新的一年，一起加油！
三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）均為陰性的一種乳腺癌病理亞型，約占所有乳腺癌的 15%-20%。TNBC 異質(zhì)性較強(qiáng)，其惡性侵襲性行為導(dǎo)致預(yù)后較差，一直被認(rèn)為是未滿足的臨床需求，化療是唯一可用的治療選擇。
數(shù)十年來(lái)對(duì) TNBC 的研究成果豐碩，在過(guò)去的幾年里，隨著分子機(jī)制探索的不斷深入，已有諸多靶點(diǎn)用于 TNBC 的治療，使之有了新的治療選擇，如 DNA 修復(fù)缺陷（BRCA1/BRCA2）、雄激素受體（AR）、磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B/哺乳類動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）、滋養(yǎng)層細(xì)胞膜抗原 2（TROP2）、細(xì)胞程序性死亡受體 1（PD1）、細(xì)胞程序性死亡受體-配體 1（PD-L1）等。
TNBC 中約 10-18% 存在 BRCA1/2 缺陷或突變，PARP 抑制劑能阻止 BRCA1/2 介導(dǎo)的同源重組 DNA 修復(fù)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。
最早公布的 OlympiAD 研究中，PARP 抑制劑奧拉帕利 (olaparib) 對(duì)比傳統(tǒng)化療治療轉(zhuǎn)移性 TNBC，olaparib 的中位 OS 為 17.4 個(gè)月，而化療組僅為 14.9 個(gè)月，兩組間的 3 年生存率分別為 20.2% 和 11.9%。
這個(gè)研究使得 olaparib 獲得 FDA 和 EMA 的批準(zhǔn)，用于治療 BRCA 1/2 突變的 HER2 陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者, 開(kāi)啟了 TNBC 靶向治療的大門。
2021 年 OlympiA 研究中期數(shù)據(jù)公布，對(duì)于新輔助組，三陰性：non-pCR，HR 陽(yáng)性：non-pCR 且 CPS EG 評(píng)分 ≥ 3 ；輔助治療組，三陰性 ≥ pT2 或 ≥ pN1，HR 陽(yáng)性：≥ 4 陽(yáng)性淋巴結(jié)，奧拉帕利單藥一年輔助治療，精準(zhǔn)降低 gBRCA 突變 HER2 陰性早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，3 年 iDFS 從 77.1% 提高到 85.9%，絕對(duì)獲益 8.8%，降低 42% 的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。奧拉帕利今年已被國(guó)內(nèi)外指南納入高危 HER2 陰性早期乳腺癌 gBRCA 突變患者輔助治療規(guī)范。
PARP 抑制劑在體系 BRCA 突變晚期 TNBC 及胚系 BRCA 突變 TNBC 新輔助治療的探索也在開(kāi)展，期待未來(lái)數(shù)據(jù)。
LAR 亞型 (占 tnbc 的 20-40%)，其雄激素受體 (AR) 表達(dá)升高，對(duì)新輔助化療的敏感性降低。在雌激素受體（ER）陰性乳腺癌中 AR 以雄激素依賴性的方式促進(jìn)腫瘤發(fā)生；相反，在 ER 陽(yáng)性乳腺癌中，AR 則抑制腫瘤細(xì)胞增殖。
迄今為止，AR 抑制劑 (bicalutamide 和 enzalutamide) 和雄激素生物合成抑制劑 abiraterone 在 AR 轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者 (臨床獲益率從 19% 到 35%) 中都沒(méi)有顯示出有意義的抗腫瘤活性。一項(xiàng)正在進(jìn)行的 III 期臨床試驗(yàn)將比卡魯他胺與 TPC(化療) 進(jìn)行比較，或?qū)㈥U明 AR 抑制對(duì) LAR 轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者的治療作用 (NCT03055312)。
與雌激素受體 (ER) 陽(yáng)性乳腺癌相似，LAR 亞型激活 PIK3CA 和 AKT 突變，臨床前研究表明，在 AR TNBC 模型中，同時(shí)藥理阻斷 PI3K 和 AR 信號(hào)通路具有協(xié)同活性。在 I/II 期 TBCRC 032 試驗(yàn)中，taselisib 與 enzalutamide 聯(lián)合使用似乎提高了 LAR TNBC 患者的臨床獲益率，但 P = 0.06 沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)研究 PI3K 抑制劑 alpelisib 與 enzalutamide 聯(lián)合使用的試驗(yàn)正在進(jìn)行中 (NCT03207529)。
臨床前研究表明 LAR TNBC 細(xì)胞系在細(xì)胞周期進(jìn)展方面更多地依賴于 CDK4/6 軸，因此對(duì) CDK4/6 抑制的敏感性可能比其他 TNBC 亞型高，一項(xiàng) I/II 期試驗(yàn)評(píng)估 palbociclib 聯(lián)合比卡魯他胺治療 AR 轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者，主要終點(diǎn) 6 個(gè)月 PFS 為 33%，露出了一線曙光，期待進(jìn)一步數(shù)據(jù)。
展望未來(lái)，需要更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物篩選出適合接受 AR 抑制劑治療的患者。
滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原 2（TROP2）是跨膜蛋白，在包括 TNBC 的多種上皮癌中高度表達(dá)，TROP2 參與多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，包括 MAPK 和 PI3K/AKT 通路，這些通路與癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲相關(guān)。TROP2 的過(guò)度表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。
Trodelvy（sacituzumab govitecan，戈沙妥珠單抗）由靶向 TROP-2 抗原的人源化 IgG1 抗體與化療藥物伊立替康（Irinotecan）的代謝活性產(chǎn)物 SN-38 偶聯(lián)而成。Trodelvy 通過(guò)與 TROP-2 蛋白相結(jié)合，將伊立替康的活性代謝物遞送到癌細(xì)胞內(nèi)部，從而達(dá)到消滅腫瘤細(xì)胞的效果。
III 期研究 ASCENT 試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了 Trodelvy 的療效，在 ≧2 線治療的 mTNBC 對(duì)比化療組 PFS 5.6 月 vs 1.7 月，OS 12.1 vs 6.7 月，p<0.01 顯著獲益，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)均下降超過(guò) 50%。
基于這個(gè)研究結(jié)果，2021 年 4 月 7 日，美國(guó) FDA 已正式批準(zhǔn) Trodelvy 用于治療接受過(guò) 2 種或 2 種以上全身治療的，無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者，成為首個(gè)獲批上市的靶向 TROP-2 的抗體偶聯(lián)藥物。
在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中，PI3K/AKT/mTOR 通路發(fā)揮重要作用。TNBC 中 PIK3CA 突變率約為 25%，該通路主要改變?yōu)?PTEN 和 INPP4B 的缺失。
在一項(xiàng) PI3Kα 選擇性抑制劑 Alpelisib 聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療 HER2 陰性晚期乳腺癌的研究中，取得了顯著的抗腫瘤活性，特別是針對(duì) PIK3CA 突變的患者 ORR 達(dá) 65%、中位 PFS 達(dá) 13 個(gè)月。
與 PI3K 密切相關(guān)的蛋白 AKT1、AKT2 和 AKT3 是 PI3K 的下游效應(yīng)蛋白。高選擇性口服 pan-AKT 抑制劑 ipatasertib 和 capivasertib 聯(lián)合紫杉烷類在臨床前癌癥模型中具有協(xié)同抗腫瘤活性，特別是在 PI3K 信號(hào)通路改變的患者。II 期試驗(yàn) LOTUS 和 PAKT 分別測(cè)試了 ipatasertib 和 capivasertib 聯(lián)合紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性 TNBC，PFS 顯著改善。在 FAIRLANE II 期研究也對(duì) Ipatasertib 聯(lián)合新輔助化療進(jìn)行了測(cè)試，發(fā)現(xiàn)使用 Ipatasertib 的 pCR 率高于安慰劑。
但是，IPATunity130 III 期臨床試驗(yàn)中，前期紫杉醇加 ipatasertib 或安慰劑治療轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者，未能在任何預(yù)先指定的亞組中顯示 PFS 改善。capivasertib 的 III 期臨床試驗(yàn) CAPItello 正在進(jìn)行中 (NCT03997123)。
相比其他乳腺癌亞型，TNBC 的免疫浸潤(rùn)性更強(qiáng)，PD-L1 表達(dá)水平更高。
晚期 TNBC，根據(jù) impasion130 和 KEYNOTE-355 試驗(yàn)的結(jié)果，atezolizumab 和 pembrolizumab 已分別被批準(zhǔn)與化療聯(lián)合作為 PD-L1 晚期 TNBC 的一線治療。在化療中加入免疫抑制劑, ORR 分別增加了 13.4% 和 16.3%。
轉(zhuǎn)移性 TNBC 細(xì)胞內(nèi)外特征與原發(fā)癌有本質(zhì)的不同，轉(zhuǎn)移部位免疫衰竭程度較高，免疫細(xì)胞較少，而且，轉(zhuǎn)移灶有較多的巨噬細(xì)胞，并保留了參與各種免疫逃逸機(jī)制的基因，呈明顯的免疫衰竭狀態(tài)，TILs 較少且PD-L1 陰性狀態(tài)的可能性更高。mTNBC 更需要 PD-L1 檢測(cè)后使用免疫抑制劑。這個(gè)現(xiàn)象可以解釋為早期和晚期疾病環(huán)境中 ICI 活性的差異。
早期疾病環(huán)境可能是 ICI 治療的理想環(huán)境，在獲得多種免疫逃逸機(jī)制之前，此時(shí)宿主免疫系統(tǒng)受損較少，故而，在未選定的 TNBC 患者中，在新輔助化療中加入抗 PD-1/PD-L1 抗體可使 pCR 率提高 17%。比較有代表性的 KEYNOTE-522 試驗(yàn)的結(jié)果，其為早期高風(fēng)險(xiǎn) TNBC 奠定了新的標(biāo)準(zhǔn)。在中位隨訪 39.1 個(gè)月時(shí)，觀察到 EFS 改善，且有臨床意義 (HR 0.63, 95% CI 0.48-0.82;P = 0.0003)，通過(guò)預(yù)先設(shè)定的中期分析邊界進(jìn)行顯著性分析 (P = 0.005)。
值得注意的是，在 PD-L1 - (HR 0.48, 95% CI 0.28-0.85) 和 PD-L1 (HR 0.67, 95% CI 0.49-0.92) 疾病患者中，EFS 的受益類似。該試驗(yàn)還表明，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低 39% (HR 0.61, 95% CI 0.46-0.82)， OS 有明顯的改善 (HR 0.72, 95% CI 0.51-1.02;P = 0.03)，帕博利珠單抗聯(lián)合化療獲得 FDA 批準(zhǔn)用于高危 TNBC 患者新輔助治療就易于理解了。
GeparNUEVO 試驗(yàn)數(shù)據(jù)的更新證實(shí)了免疫治療在新輔助的積極意義，該試驗(yàn)在 TNBC 患者中使用新輔助化療加 durvalumab 或安慰劑，DFS (HR 0.48, 95% CI 0.24-0.97;P = 0.04)，EFS (HR 0.31, 95% CI 0.13-0.74;P = 0.008)，OS (HR 0.24, 95% CI 0.08-0.72;P = 0.01) 均有改善。
值得注意的是，如前所述，在 pCR 率提高的基礎(chǔ)上，KEYNOTE-522 和 GeparNUEVO 的生存結(jié)局改善程度都大于預(yù)期 (分別為 7.5% 和 9.2%)，與這兩個(gè)試驗(yàn)一致，在 impasion031 中也描述了 EFS 的數(shù)值改進(jìn)
NTRK 融合在乳腺癌的發(fā)生率非常罕見(jiàn)，僅 0.1%-0.2%，且這些融合大多存在于 TNBC 。
NTRK 基因融合是全球首個(gè)也是目前唯一一個(gè)泛實(shí)體瘤靶向藥物作用靶點(diǎn)，TRK 抑制劑 larotrectinib 在 NTRK 融合陽(yáng)性癌癥患者中具有較高和持久的抗腫瘤活性，F(xiàn)DA 已于 2018 年 11 月和 2019 年 8 月分別批準(zhǔn) TRK 抑制劑拉羅替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib）上市，用于治療攜帶 NTRK 基因融合且無(wú)已知獲得性耐藥突變的泛實(shí)體瘤患者。
目前 NCCN 指南也已推薦合并 NTRK 融合的晚期三陰性乳腺癌患者使用拉羅替尼和恩曲替尼。
第二代 TRK 抑制劑（selitrectinib、repotrectinib）正在臨床試驗(yàn)中，(NCT0321551、NCT03093116 和 NCT03206931)。當(dāng)然，TRK 抑制劑在 NTRK 融合陽(yáng)性乳腺癌中的作用還有待進(jìn)一步研究
曲妥珠單抗 deruxtecan (T-DXd) 是一種靶向 her2 的抗體，通過(guò)一個(gè)可裂解連接子與一種細(xì)胞毒性拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑結(jié)合。desiney - breast01 II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果令人印象深刻，FDA 加速批準(zhǔn) T-DXd 用于不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 乳腺癌患者，這些患者此前接受過(guò)兩次或兩次以上的抗 HER2 靶向治療方案。
在 her2 低表達(dá)乳腺癌（免疫組化定義為 2 或 1 ，熒光原位雜交檢測(cè)不出 ERBB2 擴(kuò)增），T-DXd 在經(jīng)過(guò)多線治療的晚期或轉(zhuǎn)移性 her2 低表達(dá)乳腺癌患者中具有很好的抗腫瘤活性。destination - breast04 III 期研究 (NCT03734029) 比較了 T-DXd 和 TPC 在 her2 低表達(dá)的不能切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的作用，證實(shí) T-DXd 可以作為一種新的治療 TNBC 的 her2 低表達(dá)的 ADC 藥物。
約 3% 的 TNBC 發(fā)生 ERBB2 突變, 這也是一個(gè)可靶向的 TNBC 亞群。neratinib (一種不可逆的泛 her 激酶抑制劑) 的 II 期 SUMMIT 研究在 her2 突變的乳腺癌中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。neratinib 對(duì) her2 突變?nèi)橄侔┗颊叩寞熜Ш桶踩阅壳罢?plasmaMATCH 多隊(duì)列 II 期試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估 (NCT03182634)。
以 EGFR 為靶點(diǎn)的腫瘤治療主要為以 EGFR 胞外區(qū)為靶點(diǎn)的單克隆抗體（西妥昔單抗、拉帕替尼），另一種可特異性抑制 EGFR 激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）。
雖然大多數(shù) TNBC 存在 EGFR 過(guò)表達(dá)，但 EGFR 抑制劑大多對(duì) HER2 陽(yáng)性乳腺癌有效，對(duì) TNBC 效果不佳。目前多主張聯(lián)合治療，如 EGFR 抑制劑拉帕替尼聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑有望被臨床用于 TNBC 患者的治療。
FGFR 基因異常大約存在于 7% 的各類實(shí)體瘤中，大約 15% 的 TNBC 存在 FGFR 基因拷貝擴(kuò)增、突變或融合。
目前 FGFR 抑制劑主要應(yīng)用于尿路上皮癌，目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市了 3 個(gè) FGFR 抑制劑（厄達(dá)替尼 Erdafitinib、英菲格拉替尼 Infigratinib、Pemigatinib）。在TNBC 方面也顯示出良好前景，特別是當(dāng)該受體擴(kuò)增或突變時(shí)。研究表明，F(xiàn)GFR1 擴(kuò)增或 FGFR2 和 FGFR4 突變的細(xì)胞系對(duì) FGFR 抑制劑 PD173074 敏感。
血管生成在乳腺癌的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是血管生成的關(guān)鍵因素。TNBC 患者的 VEGF 表達(dá)水平顯著升高。
目前，可應(yīng)用于乳腺癌的抗血管生成藥物包括：靶向 VEGF 的貝伐珠單抗和靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 2（VEGFR2）的雷莫蘆單抗，以及多靶點(diǎn)的索拉非尼和舒尼替尼。國(guó)產(chǎn)小分子 VEGF 抗體甲磺酸阿帕替尼和鹽酸安羅替尼近年在 TNBC 也有臨床探索。如邵志敏教授的 FUTURE 臨床研究結(jié)果顯示小分子 VEGF 抗體具有較好的應(yīng)用前景。
CHK1 抑制劑通過(guò)對(duì) DNA 的損傷使細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期 G2 期或 S 期，且與 TP53 基因突變有關(guān)。
CHK1 抑制劑 UCN-01 與伊立替康聯(lián)合治療在晚期 TNBC 患者中取得明顯療效：總體緩解率為 4%，臨床獲益率為 12%。統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)表明，對(duì) UCN-01 有效的乳腺癌類型主要為基底細(xì)胞樣亞型 (占 69%)，且大多攜帶 TP53 基因突變 (占 53%)。
MAPK 信號(hào)通路是一條高度保守的致癌通路，雖然在 TNBC 中非常罕見(jiàn)，但仍有 3% 的患者可能發(fā)生 MAPK 通路下游相關(guān)基因如 RAS、RAF、MEK 的突變或過(guò)表達(dá)。
臨床前研究表明，TNBC 患者可能對(duì) MEK 抑制劑敏感。在一項(xiàng) Ib 期研究中，MEK 抑制劑 Trametinib 聯(lián)合吉西他濱可使三陰性乳腺癌得到完全緩解，展現(xiàn)出該方案的治療潛力。
Cobimetinib 是一種全新的 MEK 抑制劑。在一項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)中，入組 26 例晚期轉(zhuǎn)移的 TNBC 患者，但未接受其他任何治療。在療效評(píng)價(jià)方面，8 位患者腫瘤明顯縮小，達(dá)到了部分緩解；3 位患者疾病穩(wěn)定，另外 3 位患者疾病進(jìn)展。副作用方面最常見(jiàn)的是：腹瀉、皮疹、惡心嘔吐、脫發(fā)、便秘等，其中 9 位患者發(fā)生了 3 級(jí)的副作用，沒(méi)有 4 級(jí)的副作用發(fā)生，前景可觀。
鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ZIP6（也稱為 LIV1) 是一種跨膜蛋白，在幾種實(shí)體腫瘤中高度表達(dá)，約 70% 的轉(zhuǎn)移性 TNBC 高表達(dá) LIV1。對(duì)乳腺癌標(biāo)本的分析顯示，LIV1 表達(dá)與淋巴結(jié)受累率之間存在相關(guān)性 (P < 0.01)。在臨床前癌癥模型中，LIV1 通過(guò)促進(jìn)上皮細(xì)胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移。
Ladiratuzumab vedotin 通過(guò)可裂解連接子將一種針對(duì) LIV1 的單克隆抗體與一種有效的微管干擾劑單甲基 auristatin E 偶聯(lián)。在一項(xiàng) I 期試驗(yàn)中，ladiratuzumab vedotin 在接受過(guò)多線治療的轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者的 ORR 為 32%。本研究的擴(kuò)展隊(duì)列目前正在進(jìn)行中。Ladiratuzumab vedotin 單藥 vs 標(biāo)準(zhǔn)化療也被評(píng)估為 I-SPY2 研究早期 HER2 -乳腺癌患者的新輔助治療方法 (NCT01042379)。
寫在最后：
TNBC 的顯著異質(zhì)性是眾所周知的，以前對(duì) TNBC 細(xì)胞異質(zhì)性的研究主要集中在 TNBC 細(xì)胞本身的基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組特征，最初的 TNBC 分類工作依賴于混合內(nèi)在和外在信號(hào)的大量 mRNA 譜的分析，早期 TNBC 分型基于基因表達(dá)水平，它確定了 6 個(gè)分子 TNBC 亞型。
近年，基于基因組和轉(zhuǎn)錄組分析，TNBC 分類得到了發(fā)展，定義了四種亞型。但 TNBC 其臨床治療的難點(diǎn)仍是現(xiàn)狀。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，靶向及免疫治療已經(jīng)為 TNBC 治療打開(kāi)了全新的局面，TNBC 不再依賴單一傳統(tǒng)化療手段，有了基于精準(zhǔn)檢測(cè)的靶向治療模式。
未來(lái)更多的靶點(diǎn)逐漸被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于治療的探索，如原癌基因酪氨酸蛋白激酶 (Src) 家族、長(zhǎng)鏈非編碼 RNA 等，可能為 TNBC 的治療提供新靶點(diǎn)。相信未來(lái) TNBC 分型也會(huì)隨著靶向藥物的發(fā)展，出現(xiàn)基于精準(zhǔn)檢測(cè)的新的分類及治療。
策劃：GoEun，梅浙
投稿及合作：yinqihang@dxy.cn
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