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1.1 蛋白激酶B（PKB，又稱(chēng)AKT）抑制劑

Lehmann等通過(guò)基因分析首次將TNBC細(xì)分為7個(gè)亞型，其中間充質(zhì)型（M）和間充質(zhì)干細(xì)胞樣型（MSL）多存在磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/MTOR）等信號(hào)通路的激活，靶向PI3K/AKT/MTOR可能是潛在的治療策略。本次大會(huì)上，多個(gè)AKT抑制劑在晚期TNBC治療中嶄露頭角。Schmid等口頭報(bào)道一項(xiàng)AKT抑制劑AZD5363聯(lián)合紫杉醇一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性TNBC療效和安全性的臨床研究（PAKT研究）。該研究表明，轉(zhuǎn)移性TNBC一線(xiàn)治療中AZD5363聯(lián)合紫杉醇較紫杉醇單藥延長(zhǎng)PFS和OS，PIK3CA/AKT1/PTEN信號(hào)通路突變亞組AZD5363獲益更明顯。

Dent等報(bào)道AKT抑制劑IPAT聯(lián)合紫杉醇一線(xiàn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)Ⅱ期臨床研究（LOTUS研究）的前期結(jié)果顯示，IPAT具有較好的臨床療效。ITT人群中，IPAT聯(lián)合紫杉醇組中位PFS為6.2個(gè)月，對(duì)照組為4.9個(gè)月。PIK3CA/AKT1/PTEN突變?nèi)巳褐?，IPAT聯(lián)合紫杉醇組中位PFS為9.0個(gè)月，對(duì)照組為4.9個(gè)月。本次大會(huì)上報(bào)道LOTUS研究OS更新結(jié)果。入組患者按照1：1隨機(jī)至紫杉醇（80mg/m2，D1，8，15）聯(lián)合IPAT（400mg，D1-21）組，或紫杉醇聯(lián)合安慰劑組，28D為1個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或不能耐受毒性。結(jié)果顯示，截至2017年7月26日，隨訪(fǎng)23個(gè)月，聯(lián)合組中位OS為23.1個(gè)月（18.6-28.1個(gè)月），對(duì)照組中位OS為18．4個(gè)月（15.1-29.1個(gè)月）。PIK3CA/AKT1/PTEN突變亞組OS數(shù)據(jù)尚不成熟。該研究顯示，IPAT聯(lián)合組患者有OS獲益的趨勢(shì)，中位OS延長(zhǎng)5個(gè)月。數(shù)據(jù)支持正開(kāi)展的評(píng)估IPAT聯(lián)合紫杉醇一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性TNBC療效的Ⅲ期臨床研究。

1.2 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑

PARP是DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵酶之一，PARP抑制劑已成為乳腺癌易感基因（BRCA）突變?nèi)橄侔┲委煹男虏呗浴lympiAD研究發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑Olaparib較醫(yī)師選擇的標(biāo)準(zhǔn)化療方案（TPC）能延長(zhǎng)BRCA突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中位PFS（7個(gè)月vs4.2個(gè)月），因此OLAPARIB獲FDA批準(zhǔn)用于BRCA突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。本次大會(huì)上，多項(xiàng)研究聚焦于PARP抑制劑在乳腺癌中的治療。

Litton等報(bào)道PARP抑制劑TALA在BRCA突變可手術(shù)乳腺癌患者新輔助治療的臨床研究。該研究入組腫瘤大小≥1cm的BRCA突變患者，并排除人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性患者，治療前接受組織活檢。予TALA1mg/D治療6個(gè)月后接受手術(shù)治療。研究終點(diǎn)為殘余腫瘤負(fù)荷（RCB）。2016年8月至2017年9月期間共入組20例患者，中位年齡38歲（23-58歲）。BRCA1突變患者16例，BRCA2突變患者4例；三陰性乳腺癌17例，激素受體（HR）陽(yáng)性乳腺癌3例。共18例完成TALA新輔助治療，17例接受手術(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TALA新輔助治療后RCB0患者9例，RCBⅠ1例，RCBⅡ5例，RCBⅢ2例，RCB0/Ⅰ比例為59%（10/17）。不良事件方面，3級(jí)不良反應(yīng)包括8例貧血、3例粒細(xì)胞減少以及1例泌尿系統(tǒng)感染。該研究表明，BRCA突變?nèi)橄侔┗颊邌斡肨ALA治療可以獲得較好的病理緩解率，且毒性可控。該研究首次證實(shí)BRCA突變?nèi)橄侔﹩我话邢蛩幬锟色@得RCB0病理結(jié)果，值得開(kāi)展更大規(guī)模的臨床研究。

Rugo等報(bào)道TALA在BRCA突變晚期乳腺癌的研究（EMBRACA研究）。該研究是一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，比較TALA與醫(yī)師選擇的標(biāo)準(zhǔn)化療方案（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱）在胚系BRCA突變晚期乳腺癌中的療效。入組的431例患者中，287例接受TALA治療，144例接受TPC。結(jié)果顯示，與TPC比較，TALA改善乳腺癌患者的客觀(guān)緩解率（ORR）和PFS。

考慮不同轉(zhuǎn)移部位患者預(yù)后可能不一致，Tung等對(duì)OlympiAD研究不同內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組的療效進(jìn)行評(píng)估分析。Olaparib和TPC比較，肺/胸膜轉(zhuǎn)移的ORR分別為61.2%和22.2%，肝臟轉(zhuǎn)移的ORR分別為59.5%和25.8%，腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的ORR分別為64.7%和20.0%。中位PFS方面，Olaparib組和TPC組在肺/胸膜轉(zhuǎn)移分別為5.7個(gè)月和3.0個(gè)月，肝臟轉(zhuǎn)移分別為5.6個(gè)月和2.9個(gè)月，腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移8.3個(gè)月和2.8個(gè)月。該研究結(jié)果提示，HER2陰性胚系BRCA突變?nèi)橄侔┓?、肝和腦等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者，Olaparib較醫(yī)師選擇的單藥化療方案改善PFS和ORR，與既往觀(guān)察到的總體分析結(jié)果基本一致。

1.3 雄激素受體（AR）抑制劑

腔面雄激素受體型（LAR）是TNBC中AR表達(dá)陽(yáng)性的1個(gè)亞型。靶向AR治療是目前TNBC靶向治療的策略之一。恩雜魯胺作為第2代AR抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制雄激素與受體的結(jié)合，抑制AR核轉(zhuǎn)運(yùn)、受體與DNA結(jié)合，發(fā)揮抗腫瘤作用。TRAINA等開(kāi)展的恩雜魯胺治療AR陽(yáng)性晚期TNBC的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，恩雜魯胺治療可獲得33%臨床獲益率。本次大會(huì)上，Lyons等報(bào)道恩雜魯胺在A(yíng)R陽(yáng)性早期TNBC輔助治療的Ⅱ期臨床研究的安全性數(shù)據(jù)。入組Ⅰ-Ⅲ期A(yíng)R表達(dá)陽(yáng)性（≥1%）TNBC患者，完成既定的手術(shù)、新輔助/輔助化療和放療等治療方案，輔助治療期間服用恩雜魯胺（160mg/d 口服）1年，部分患者可服用至2年。2016年5月至2018年1月期間，共入組38例患者，中位年齡53歲（32-80歲），Ⅰ/Ⅱ期患者81%，Ⅲ期患者19%。35例（92%）接受化療，其中新輔助化療49%，輔助化療51%。29例（83%）接受蒽環(huán)/紫杉類(lèi)化療，2例（6%）接受鉑類(lèi)化療，5例（14%）接受卡培他濱輔助化療。79%患者接受放療。AR＞10%為24例（63.2%），AR≤10%為14例（36.8%）。研究觀(guān)察到的恩雜魯胺的不良事件主要有乏力（31.5%）、潮熱（21%）、白細(xì)胞減少（7.9%）、惡心（5.3%）以及堿性磷酸酶升高（5.3%）?！?度不良反應(yīng)為乏力，僅1例（3%）。3例因不良反應(yīng)下調(diào)藥物劑量。該研究結(jié)果提示，AR陽(yáng)性早期TNBC患者使用恩雜魯胺輔助治療，安全性好，耐受可。

1.4其他靶向治療

Stringer-Reasor等報(bào)道表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑拉帕替尼聯(lián)合PARP抑制劑veliparib在局部晚期/轉(zhuǎn)移性TNBC治療的研究。該研究排除胚系BRCA1或者BRCA2突變患者，入組患者為局部晚期或者轉(zhuǎn)移性TNBC，具有可測(cè)量病灶，既往新輔助/輔助化療或者晚期化療蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)失敗。服用拉帕替尼200mg每天1次聯(lián)合veliparib 200mg每天2次，28d為1個(gè)周期。共納入20例患者，17例為可評(píng)估，中位的晚期治療線(xiàn)數(shù)為1線(xiàn)（0-2）。50%患者為高加索人，45%為非裔美國(guó)人，5%為西班牙裔?？稍u(píng)估患者中，4例部分緩解（PR），2例疾病穩(wěn)定（SD）。未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性。多數(shù)不良事件發(fā)生在第2和第3個(gè)周期，多為1/2級(jí)。常見(jiàn)的不良事件為疲勞（6.4%）、腹瀉（5.1%）、便秘（5.5%）、失眠（4.5%）、嘔吐（2.9%）、貧血（2.6%）、頭痛（2.6%）、頭暈（2.3%）、呼吸困難（2.3%）和皮疹（2.3%）等。該研究認(rèn)為，蒽環(huán)紫杉治療失敗的局部晚期/轉(zhuǎn)移性TNBC中，EGFR抑制劑拉帕替尼聯(lián)合PARP抑制劑veliparib抗腫瘤作用有一定潛力，毒性可控，值得進(jìn)一步研究。

Loibl等報(bào)道評(píng)估在含紫杉蒽環(huán)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗程序性死亡受體配體1（PD-L1）單抗durvalumab治療TNBC的Ⅱ期新輔助治療研究（GeparNuevo研究）?；颊唠S機(jī)分組至durvalumab組或安慰劑組，前 2周接受durvalumab或安慰劑單藥治療（窗口期）。隨后活檢，接受durvalumab或安慰劑聯(lián)合納米紫杉醇（125mg/m2，每周1次，12周）序貫durvalumab或安慰劑聯(lián)合表柔比星/環(huán)磷酰胺（每2周1次，4個(gè)周期）治療。分層因素包括間質(zhì)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（STILS）。入組患者原發(fā)腫瘤病灶為CT1B-CT4A-D，中心確認(rèn)TNBC，STILS狀態(tài)已知。研究顯示，174例患者中84例獲得PCR，durvalumab組和安慰劑組的PCR率分別為53.4%和44.2%。亞組分析發(fā)現(xiàn)，機(jī)會(huì)窗組治療患者、ⅡA期及以上分期患者、＜40歲患者接受durvalumab治療獲益更多。不良事件方面，共報(bào)道86個(gè)嚴(yán)重不良事件（SAE）和65個(gè)特殊關(guān)注的免疫相關(guān)不良事件（IRAESI）。34.5%的患者出現(xiàn)≥1次SAE，27.6%患者出現(xiàn)≥1次IRAESI。該研究結(jié)果提示，TNBC標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療基礎(chǔ)上加用抗PD-L1單抗durvalumab，能進(jìn)一步提高PCR率，免疫治療聯(lián)合化療的模式值得期待。機(jī)會(huì)窗組治療患者較非機(jī)會(huì)窗治療患者臨床獲益明顯，免疫誘導(dǎo)機(jī)會(huì)窗的影響值得進(jìn)一步探討。

Pusztai等報(bào)道另一項(xiàng)免疫治療聯(lián)合化療在TNBC新輔助治療的研究。入組Ⅰ期至Ⅲ期TNBC患者，接受durvalumab治療聯(lián)合納米紫杉醇（100mg/m2，每周1次，12周）序貫4個(gè)周期劑量密集表柔比星/環(huán)磷酰胺新輔助治療方案。第Ⅰ階段主要研究終點(diǎn)為檢驗(yàn)durvalumab劑量，第Ⅱ階段主要研究終點(diǎn)為PCR率（ypTO ypNO）。第Ⅰ階段結(jié)果顯示，durvalumab 3mg/kg和10mg/kg劑量與化療聯(lián)合使用，未觀(guān)察到劑量限制性毒性，10mg/kg劑量為Ⅱ期研究所采納。共16例完成Ⅱ階段研究，9例（56%）患者達(dá)到PCR。此外，durvalumab聯(lián)合納米紫杉醇序貫劑量密集表柔比星/環(huán)磷酰胺新輔助治療方案，耐受可。由于本研究為單臂研究，未與單用新輔助化療作對(duì)照，仍需更多的相關(guān)研究證實(shí)相關(guān)結(jié)果。

Vinayak等報(bào)道PARP抑制劑niraparib聯(lián)合PD-1單抗pembro用于治療轉(zhuǎn)移性TNBC的療效和安全性的Ⅱ期臨床研究（TOPACIO/Keynote-162研究）。入組患者予niraparib每天口服200mg，聯(lián)合pembro靜滴200mg d1，21 d為1個(gè)周期。該研究認(rèn)為，無(wú)論BRCA1/2狀態(tài)、PD-L1狀態(tài)或既往是否使用過(guò)鉑類(lèi)，PARP抑制劑聯(lián)合PD-1單抗在轉(zhuǎn)移性TNBC中均可獲得較好的療效，BRCA突變患者有更高的ORR。

蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)是TNBC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。越來(lái)越多的臨床研究在探索鉑類(lèi)在TNBC中的地位。本次大會(huì)上ＷSG-ADAPT-TN研究評(píng)估納米紫杉醇/卡鉑或者納米紫杉醇/吉西他濱新輔助化療聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)輔助化療對(duì)TNBC的生存影響。共納入336例患者，3年隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，PCR是TNBC患者無(wú)事件生存期（EFS）和OS的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素（均P＜0.01）。納米紫杉醇/吉西他濱組與納米紫杉醇/卡鉑組3年EFS相似，納米紫杉醇/卡鉑組3年OS高于納米紫杉醇/吉西他濱組。該研究結(jié)果為早期TNBC患者個(gè)體化化療方案的優(yōu)化提供前瞻性依據(jù)。

Hu等開(kāi)展的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP方案）對(duì)比吉西他濱聯(lián)合紫杉醇（GT方案）一線(xiàn)化療的CBCSG006臨床研究顯示，與GT比較，GP獲得更長(zhǎng)的PFS。本次大會(huì)上對(duì)CBC-SG006研究的生存數(shù)據(jù)進(jìn)行更新，并報(bào)道療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。該研究共收集132例血液和114例組織標(biāo)本，采用高通量測(cè)序（NGS）技術(shù)檢測(cè)胚系BRCA1/2（GBRCA1/2）突變以及胚系同源重組缺陷（HRD）基因組合情況，采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)Core Basal標(biāo)志物和PD-L1表達(dá)，HE染色法評(píng)價(jià)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，建立綜合風(fēng)險(xiǎn)度量模型評(píng)估治療組間6個(gè)月PFS率絕對(duì)差異。結(jié)果顯示，GP組中位PFS為7.73個(gè)月，GT組為6.07個(gè)月，兩者比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）；兩組間OS相近。GBRCA1/2突變患者中GP治療患者的ORR高于GT治療的患者，且PFS有延長(zhǎng)的趨勢(shì)。HRD基因組合突變患者中GP組ORR高于GT組，且PFS延長(zhǎng)。研究中未發(fā)現(xiàn)Core Basal標(biāo)記、TIL比例、PD-L1表達(dá)與TNBC患者ORR或PFS有相關(guān)性。STEPP分析中，綜合評(píng)分中具有更低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者GP方案PFS獲益更為明顯，6個(gè)月PFS率差異可達(dá)40%。該研究認(rèn)為，GBRCA1/2和胚系HRD突變是三陰性乳腺癌一線(xiàn)選擇含鉑方案的潛在的標(biāo)志物，綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型為臨床篩選出三陰性乳腺癌GP方案的優(yōu)勢(shì)人群提供有力工具。

本次大會(huì)上，AKT抑制劑在晚期TNBC的靶向治療中取得一定的突破，PARP抑制劑在新輔助治療和晚期治療均表現(xiàn)不俗，免疫治療聯(lián)合化療、免疫治療聯(lián)合靶向治療的模式讓TNBC免疫治療重現(xiàn)曙光。隨著對(duì)TNBC生物學(xué)行為和分子分型的研究不斷深入，更多臨床研究的開(kāi)展和不同治療手段的優(yōu)化，TNBC的診斷治療也將更加精準(zhǔn)化和個(gè)體化。