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PI3K是一組質(zhì)膜相關(guān)脂質(zhì)激酶，激活后可以對腫瘤細胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，PI3KCA基因也是三陰乳腺癌中最常見的突變基因之一，突變頻率約為25%。

因此，PI3K的下游因子AKT和mTOR或許將成為靶向治療的新靶點。2020年ESMO乳腺癌會議上，公布了新靶點AKT抑制劑ipatasertib治療晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的LOTUS II期臨床試驗結(jié)果：ipatasertib 紫杉醇組的中位總生存期（OS）為25.8個月，而安慰劑 紫杉醇組為16.9個月（HR，0.80；95％CI，0.50-1.28）。

ipatasertib組中位OS超過兩年，比安慰劑組長9個月，這是晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC治療上的一個突破。ipatasertib已在中國獲批臨床，擬開發(fā)用于AKT1/2/3突變的陽性實體瘤。

目前PI3K/AKT/mTOR抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用也在臨床前研究中顯示出一定的療效。如何最大的發(fā)揮PI3K/AKT/mTOR抑制劑的作用將成為下一步研究的方向。

PI3K/AKT/mTOR信號通路

BRCA是與遺傳性乳腺癌發(fā)生直接相關(guān)的基因，包括BRCA1、BRCA2。BRCA編碼的蛋白能影響dsDNA的同源重組修復(fù)（HRR）、參與細胞周期調(diào)控、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)等。當(dāng)腫瘤細胞受到化療藥物介導(dǎo)DNA損傷時，若細胞中的BRCA基因發(fā)生缺失突變，便不能發(fā)揮HRR功能，細胞死亡。多數(shù)TNBC存在BRCA1/2的缺失或突變。

PRAP是DNA單鏈損傷修復(fù)的關(guān)鍵酶，能識別并結(jié)合到DNA斷裂位置，通過堿基切除途徑參與DNA單鏈損傷修復(fù)過程。

如果腫瘤細胞存在BRCA1/2突變，PARP抑制劑的敏感性也會隨之增強，從而達到抗腫瘤的目的。

奧拉帕利（olaparib）就是一種PARP抑制劑。2018年奧拉帕利成為首個被FDA批準用于BRCA基因突變的HER-2陰性乳腺癌。這項批準的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)來自O(shè)lympiAD III期試驗，已于2017年6月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

試驗結(jié)果表明，與化療組相比，奧拉帕利顯著延長了患者的PFS（無進展生存期），將疾病進展或死亡風(fēng)險降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2個月）。

存在可測量病灶的患者服用奧利帕利（n = 167），客觀緩解率（ORR）達到了52％（95％CI 44-60），而化療組（n=66）的ORR僅為23％（95％CI 13-35）。此外，奧拉帕利組患者的完全緩解率為7.8％，而化療組僅為1.5％。

奧拉帕利相比化療已有了顯著的優(yōu)勢，且已在中國大陸上市。PARP抑制劑相比化療能不能有更顯著的優(yōu)勢還有待進一步探索。

TROP2是一種糖蛋白，最初被描述為滋養(yǎng)細胞的表面標志物，但隨后科學(xué)家發(fā)現(xiàn)TROP2在許多實體瘤中表達增高，而在正常組織中表達降低，再加上TROP2是定位在細胞膜上的蛋白，因此TROP2在腫瘤治療領(lǐng)域中成為了一個很好的靶點。它通過幾種信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)癌癥的生長，侵襲和擴散，并在干細胞生物學(xué)和其他疾病中也發(fā)揮作用。

戈沙妥珠單抗是一款First in class抗Trop-2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。由抗TROP- 2單抗和細胞毒SN-38組成。該藥在乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸癌方面都有臨床研究鋪設(shè)，是泛癌種的使用藥物。在2020年4月22日，戈沙妥珠單抗獲得FDA加速批準，用于三線及以上轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌，成為首個上市的Trop-2靶向藥物。

該獲批是基于ASCENT是一項全球性隨機3期試驗，旨在對468例復(fù)發(fā)性或難治性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者評價戈沙妥珠單抗與單藥化療 （艾立布林、長春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱，由醫(yī)師選擇） 相比的療效和安全性。主要終點為未腦轉(zhuǎn)移患者的無進展生存（由盲法獨立集中復(fù)核確定），次要終點包括總生存、客觀緩解率、安全性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，戈沙妥珠單抗與化療相比：

中位無進展生存：5.6月vs1.7月（95%置信區(qū)間：4.3～6.3、1.5～2.6）

進展或死亡風(fēng)險：減少59%（風(fēng)險比：0.41，95%置信區(qū)間：0.32～0.52，P<0.001）

中位總生存時間：12.1月vs6.7個月（95%置信區(qū)間：10.7～14.0、5.8～7.7）

總死亡風(fēng)險：減少52%（風(fēng)險比：0.48，95%置信區(qū)間：0.38～0.59，P<0.001）

客觀緩解率：35%vs5%

3級或以上治療相關(guān)不良事件包括：中性粒細胞減少（SG vs 化療組：51% vs 33%）、白細胞減少（10% vs 5%）、腹瀉（10% vs<1%）、貧血（8% vs 5%）和發(fā)熱性中性粒細胞減少（6% vs 2%）。6名患者因不良事件死亡事件，但未發(fā)生與SG治療有關(guān)的患者死亡。

戈沙妥珠單抗的出現(xiàn)為經(jīng)歷過多種治療后無藥可選的三陰乳癌患者帶來了強有力的挽救保障！

CCR5是細胞內(nèi)β趨化因子(RANTES、MIP1α和MIP1β)的受體，具有調(diào)控T細胞和單核細胞/巨嗜細胞系的遷移、增殖與免疫的功能，主要表達于記憶性的靜止期T淋巴細胞、單核細胞、未成熟的樹突狀細胞等的細胞膜上。

癌癥研究表明，CCR5可能在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤微環(huán)境控制(例如，通過血管生成)中發(fā)揮作用。已發(fā)表的研究表明，在侵襲性乳腺癌和前列腺癌的實驗室和動物模型中，阻斷CCR5可以減少腫瘤轉(zhuǎn)移。

Leronlimab(PRO140)是一種人源化IgG4單克隆抗體，可靶向阻斷趨化因子受體5(CCR5)。目前FDA已授予CCR5拮抗劑leronlimab（PRO140）的快速通道認證，用于與卡鉑聯(lián)合用于治療CCR5陽性的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者。

該認定是基于一項28例轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的試驗結(jié)果。這些患者在接受Leronlimab的治療之前，已經(jīng)接受過至少2種方案的治療并失敗。

這些患者來自3項臨床試驗（NCT04313075，NCT03838367以及一項籃子試驗），均為Ⅳ期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。在接受治療前，61%的患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，75%的患者存在腦轉(zhuǎn)移，11%的患者存在骨轉(zhuǎn)移。

試驗結(jié)果顯示，接受Leronlimab治療的患者，中位總生存期（mOS）超過了12個月！顯著優(yōu)于SOC化療組(6.6個月)或SacituzumabGovitecan(SG)組(11.8個月)。

在無進展生存（mPFS）方面，接受更高劑量(≥525mg)Leronlimab聯(lián)合化療的患者的mPFS為6.2個月(95%CI，2.6–7.5個月)，與SOC化療(2.3個月)和SG(4.8個月)相比，中位無進展生存期也得到顯著延長。

響應(yīng)率方面Leronlimab的表現(xiàn)同樣穩(wěn)定，疾病控制率達到了92%。

目前該藥正在進行兩項臨床試驗，一項是mTNBC的1b/2期試驗，該試驗于2019年被FDA授予快速通道指定，第二項是包括22種不同實體瘤癌癥的2期籃式試驗。

K藥是一種PD1抑制劑，能夠阻斷PD-L1與PD-1的聯(lián)結(jié)，逆轉(zhuǎn)T細胞抑制。2020年11月13日，F(xiàn)DA加速批準K藥與化療聯(lián)用，用于PD-L1（[CPS]≥10）的不可切除局部復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者。

該適應(yīng)癥的批準基于名為KEYNOTE-355的III期臨床試驗的結(jié)果。KEYNOTE -355研究是一項雙盲、隨機對照、多中心的III期臨床研究，患者按照2:1的比例隨機分配接受帕博利珠單抗（200mg q3w） 化療（白蛋白紫杉醇100mg/m2 d1,8,15 q4w，或紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w，或吉西他濱1000mg/m2 d1,8 q3w/卡鉑AUC 2 d1,8 q3w）或安慰劑 化療（劑量同研究組），至多給予35個周期帕博利珠單抗或安慰劑，直至出現(xiàn)疾病進展或無法耐受的毒性。

在2021 ESMO大會上公布了KEYNOTE-355的最終結(jié)果：主要獲益人群還是PD-L1 CPS ≥ 10的患者。

截至2021年6月15日，中位隨訪時間為44.1個月。在CPS≥10的腫瘤患者中，與單獨化療相比，帕博利珠單抗 化療顯著改善了患者OS（23個月vs16.1個月）；在CPS ≥ 1腫瘤患者中，未達到帕博利珠單抗 化療顯著OS獲益的p值邊界（17.6個月vs16.0個月）；在ITT人群中帕博利珠單抗 化療的OS為17.2個月，化療單藥的OS為15.5個月。帕博利珠單抗 化療對PFS的獲益與既往結(jié)果一致。

對于所有終點，都是K藥治療效果隨著PD-L1富集而增加。

3~5級治療相關(guān)AE的發(fā)生率分別為：帕博利珠單抗 化療組68.1%（2例死亡），化療組66.9%（0例死亡）。

近日，吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）宣布與默沙東（MSD）達成臨床試驗合作，將評估TROP2靶向抗體偶聯(lián)藥物Trodelvy與重磅PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)用，一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的效果。

此次Trodelvy與K藥的聯(lián)合旨在取代化療，探索一線治療TNBC的潛力，期待他們的研究成果~

近日，美國克利夫蘭診所的研究人員正式啟動了一項最新的疫苗研究，目的是最終能為健康女性預(yù)防三陰性乳腺癌這種極具侵襲性和致命性的癌癥。如果能夠成功，將造福所有女性，從此終結(jié)三陰乳癌的噩夢！

該 I 期試驗旨在確定早期三陰性乳腺癌患者的疫苗最大耐受劑量，并表征和優(yōu)化身體的免疫反應(yīng)。美國食品和藥物管理局最近批準了該疫苗的一項研究性新藥申請，這允許克利夫蘭診所和合作伙伴 Anixa Biosciences, Inc.（ANIX：納斯達克）開始這項研究。

這項新研究是基于此前Tuohy領(lǐng)導(dǎo)的一項臨床前研究，該研究表明，激活靶向α-乳清蛋白的免疫系統(tǒng)在預(yù)防小鼠乳腺腫瘤方面是安全有效的。研究還發(fā)現(xiàn)，單次疫苗接種就可以防止小鼠模型發(fā)生乳腺腫瘤，同時還能抑制已經(jīng)存在的乳腺腫瘤生長。該研究最初發(fā)表在《Nature Medicine》上，研究部分資金來自過去12年里超過2萬人的慈善捐贈。

該研究性疫苗針對的是一種乳腺特異性泌乳蛋白 α-乳清蛋白，該蛋白在正常、老化的組織中不再存在于泌乳后，但存在于大多數(shù)三陰性乳腺癌中。激活針對這種“退休”蛋白質(zhì)的免疫系統(tǒng)可提供針對表達α-乳清蛋白的新興乳腺腫瘤的先發(fā)制人的免疫保護。該疫苗還含有一種佐劑，可激活先天免疫反應(yīng)，使免疫系統(tǒng)對新出現(xiàn)的腫瘤產(chǎn)生反應(yīng)，以防止它們生長。

研究人員預(yù)計，隨后的試驗將涉及具有患乳腺癌高風(fēng)險的健康、無癌癥女性，這些女性已決定自愿接受雙側(cè)乳房切除術(shù)以降低風(fēng)險。通常，這些女性攜帶BRCA1或BRCA2基因突變，因此有患三陰性乳腺癌的風(fēng)險，或者有患任何形式乳腺癌的高家族風(fēng)險。