近日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了一個重磅的Ib期臨床試驗結(jié)果，在業(yè)內(nèi)引起了轟動。
作為在業(yè)內(nèi)最頂尖的臨床醫(yī)學(xué)雜志，一般只有全球多中心的、大規(guī)模的、隨機(jī)對照的三期臨床試驗，才可以把論文發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。這次一個入組才22名患者的小規(guī)模Ib期臨床試驗，何德何能可以破例呢？原來，這是第一次有CD47抗體成功用于腫瘤病人的診治，有效率非常高且副作用可控。
最近幾年來，眾多知名的廠家投入大量人力物力研發(fā)CD47抗體，但是一直以來都沒有成功，主要就是副作用很難控制：劑量低了、療效不顯著；劑量高了，副作用耐受不了；一直停滯不前。
CD47是表達(dá)在巨噬細(xì)胞、紅細(xì)胞等細(xì)胞表面的一個蛋白質(zhì)，表達(dá)在巨噬細(xì)胞表面的時候，CD47和它的搭檔SIRPa，組合在一起是一對特別有趣的蛋白通路。SIRPa表達(dá)在腫瘤細(xì)胞上，是一個吸引免疫系統(tǒng)火力的信號彈，學(xué)術(shù)界把這個蛋白信號幽默地稱為“來咬我呀”——癌細(xì)胞上表達(dá)這么一個作死的信號分子，這么有挑釁性，難道就不怕引來“殺身之禍”？！癌細(xì)胞聰明著呢，負(fù)責(zé)追殺癌細(xì)胞最積極的就是巨噬細(xì)胞。癌細(xì)胞早早地就給巨噬細(xì)胞身上貼了一個叫做CD47的封印，把巨噬細(xì)胞搞殘、搞瞎，從而失去追殺癌細(xì)胞的能力。
如果能阻斷CD47與SIRPa之間的罪惡聯(lián)系，那就相當(dāng)于阻斷了PD-1和PD-L1之間的罪惡聯(lián)系，那就讓激活巨噬細(xì)胞的抗癌能力。在PD-1抗體、PD-L1抗體早早成名之后，眾多廠家早就把目光盯在了CD47這個蛋白上，因為阻斷這個分子的抗體，很有可能會成為下一個冉冉升起的新的PD-1。
但是，CD47有一個致命的弱點。這個分子在成熟及衰老紅細(xì)胞上逐漸失去表達(dá)，如果再加上CD47抗體，更是雪上加霜；如果處理不當(dāng)，CD47單抗用上去以后，紅細(xì)胞也會被免疫系統(tǒng)破壞，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的貧血。事實上，之前眾多的CD47抗體，大多也都是因為貧血的問題無法解決，紛紛敗下陣來。
這一次，引發(fā)轟動的新藥，叫做Hu5F9-G4，聯(lián)合美羅華一起，用于美羅華聯(lián)合化療治療已經(jīng)失敗的難治性淋巴瘤患者。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，用了美羅華聯(lián)合Hu5F9-G4，有效率40%，其中33%是癌細(xì)胞完全消失；濾泡細(xì)胞淋巴瘤患者，用了美羅華聯(lián)合Hu5F9-G4，有效率71%，其中43%是癌細(xì)胞完全消失——對于復(fù)發(fā)難治的非霍奇金淋巴瘤患者而言，這是有效率是出奇的高了。
下圖是一例完全緩解的患者，用藥前后PET-CT的圖像：左圖中藍(lán)色圈出的就是治療前的病灶，右圖中已經(jīng)完全消失了。
療效很高，只是其一，更重要的是，這次負(fù)責(zé)臨床試驗的醫(yī)生，研究出了一種好辦法，可以很好地克服貧血這個副作用：小劑量誘導(dǎo) 有效劑量維持。
具體就是：先給一個1mg/kg（大約相當(dāng)于正常有效劑量的1/30）很小劑量的Hu5F9-G4，這個劑量抗癌是指望不上的，但是可以殺滅一部分已經(jīng)很衰老的紅細(xì)胞，會導(dǎo)致輕度的貧血，然后機(jī)體自身的調(diào)節(jié)機(jī)制會讓骨髓加速造血，等機(jī)體自身造血的機(jī)器已經(jīng)啟動，有能力對付后續(xù)可能隨之而來的較為嚴(yán)重的貧血之時，然后再給標(biāo)準(zhǔn)劑量的Hu5F9-G4，這個時候機(jī)體已經(jīng)有所準(zhǔn)備了，最后反倒是貧血不嚴(yán)重了——這就相當(dāng)于要跑馬拉松之前，要多練習(xí)三千米。
下圖就是病人在整個過程中，血紅蛋白的變化曲線：紅圈圈出的就是一開始訓(xùn)練期，血紅蛋白的確會低一陣子；但是機(jī)體適應(yīng)過來以后，后續(xù)血紅蛋白會回升到正常范圍。
有了這么一個巧妙的辦法，CD47抗體后續(xù)用于治療其他實體瘤，比如肺癌、腸癌、胃癌啥的，也就有底氣了。
前兩天召開的美國腫瘤治療年會上，另外一個CD47阻斷劑ALX148就公布了初步的臨床試驗數(shù)據(jù)：
21名難治性晚期實體瘤患者，接受ALX148聯(lián)合PD-1抗體K藥或者赫賽汀治療。入組的患者，平均已經(jīng)接受過5種不同方案的治療，屬于非常難治的晚期病友。在最早入組的8名接受ALX148聯(lián)合K藥治療的療效可評價的患者中，1名PD-1抗體單藥治療無效的晚期肺癌患者腫瘤縮小48%，1名PD-L1陰性的肺癌、1名MSS的腸癌患者疾病穩(wěn)定。另外8名HER2陽性的、赫賽汀聯(lián)合化療治療已經(jīng)無效的乳腺癌、胃癌患者，接受ALX148聯(lián)合赫賽汀，3名患者疾病穩(wěn)定（摘要號：P335）。
參考文獻(xiàn)：
1. N Engl J Med 2018;379:1711-21
2. Willingham SB, Volkmer JP, Gentles AJ, et al. The CD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a therapeutic target for human solid tumors. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:6662-7.
3. Gholamin S, Mitra SS, Feroze AH, et al. Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors. Sci Transl Med 2017;9(381):pii:eaaf2968
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