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趨勢解讀 | CD47能否順利接棒成為后PD-1
2020-09-10 19:50

2020年9月4日,天境生物公布與艾伯維就明星產(chǎn)品CD47 單抗TJC4在全球的開發(fā)和商業(yè)化開展合作。此次高達(dá)29億美元的合作標(biāo)志了中國生物科技公司史上最大對(duì)外授權(quán)的跨境戰(zhàn)略合作。

不到一周,2020年9月8日另一家CD47明星企業(yè)Trillium宣布以每股10.88美元的價(jià)格向輝瑞出售2,297,794股普通股,總收益為2500萬美元。同一天,港交所公告顯示賽生藥業(yè)已提交IPO申請(qǐng)。值得一提的是賽生藥業(yè)今年7月1.2億美元從EpicentRx引進(jìn)RRx-001,一款靶向CD47-SIRPα的小分子免疫療法。

目前已有超過30家公司正在開發(fā)針對(duì)CD47或其配體SIRPα的藥物,包括單抗、雙特異性抗體、融合蛋白和小分子,其中20多款邁入到臨床研究階段。從CD47項(xiàng)目地域分布來看,國內(nèi)已經(jīng)成為后PD-1時(shí)代競爭最為激烈的賽場。

▲圖表一:全球CD47項(xiàng)目清單 數(shù)據(jù)來源:美柏醫(yī)健數(shù)據(jù)庫

福利:關(guān)注《美柏企業(yè)服務(wù)公眾號(hào)》,回復(fù)“CD47”獲取Excel版本

事實(shí)上全球范圍內(nèi)針對(duì)CD47項(xiàng)目的交易層出不窮,今年3月吉利德就以49億美元的價(jià)格收購了主打CD47抗體的公司Forty Seven,投資分析師也預(yù)測Trillium Therapeutics的將會(huì)是下一個(gè)被收購的CD47公司[1],輝瑞這次的斥資很有可能在做準(zhǔn)備工作。

▲圖表二:CD47項(xiàng)目歷史交易 數(shù)據(jù)來源:美柏醫(yī)健數(shù)據(jù)庫

盡管2020年CD47項(xiàng)目喜訊頻頻,回顧其研發(fā)歷史也不全是一帆風(fēng)順:2017年到2018年間因?yàn)槎靖弊饔?,Tioma Therapeutics(后改名為Arch Oncology)和新基(CC-90002)先后終止了CD47單抗臨床試驗(yàn)。

CD47是否會(huì)繼PD1后成為下一個(gè)腫瘤免疫研發(fā)熱點(diǎn)?在研的產(chǎn)品又有哪些差異化優(yōu)勢?是否會(huì)重蹈新基CD47單抗的覆轍?CD47抗體的商業(yè)化面臨哪些挑戰(zhàn)和機(jī)遇?本文將拋磚引玉探討以上問題。

一、靶向CD47的作用機(jī)制

CD47是一種糖蛋白,在1980年代首次被鑒定為人類卵巢癌的腫瘤抗原,之后發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中過表達(dá),并且其表達(dá)水平和腫瘤的預(yù)后相關(guān)[2]。CD47與巨噬細(xì)胞表面受體SIRPɑ結(jié)合后,會(huì)釋放“別吃我” 信號(hào),幫助癌細(xì)胞屏蔽先天免疫系統(tǒng),誘導(dǎo)免疫抑制。

▲圖表三:D47 mRNA表達(dá)水平和實(shí)體瘤的預(yù)后相關(guān)

利用特異性抗體等藥物阻斷CD47/SIRPα信號(hào)通路,可恢復(fù)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬,解除“別吃我”信號(hào)?;谶@一發(fā)現(xiàn),近年來CD47一直被行業(yè)認(rèn)為是后PD-1時(shí)代腫瘤免疫領(lǐng)域中最重要的靶點(diǎn)之一。

“我們認(rèn)為CD47是除了PD-(L)1之外最具開發(fā)前景的新一代免疫檢查點(diǎn)”。

—宜明昂科董事長田文志

針對(duì)CD47-SIRPα信號(hào)通路的療法有多種作用機(jī)制,主要包括[3]:

① 阻斷CD47與SIRPα的結(jié)合,瓦解“別吃我”信號(hào),促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞。

② CD47抗體可通過促進(jìn)DC細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用,隨后將抗原呈遞給T細(xì)胞,刺激抗腫瘤適應(yīng)性應(yīng)答。

③ CD47抗體通過NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC和CDC作用殺傷腫瘤細(xì)胞。

④ CD47抗體可激活腫瘤細(xì)胞凋亡途徑,直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

▲圖表四:靶向CD47的四個(gè)作用機(jī)理。

二、如何有效規(guī)避脫靶效應(yīng)?

鑒于CD47的普遍表達(dá),抗CD47療法的潛在問題包括脫靶效應(yīng)。舉個(gè)例子,CD47在紅細(xì)胞表面廣泛表達(dá),以保護(hù)自身不被吞噬。這意味著靶向CD47藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),也不可避免會(huì)誤傷紅細(xì)胞。

嚴(yán)重的貧血反應(yīng)是靶向CD47抗體藥物臨床開發(fā)的主要障礙,至少有兩個(gè)項(xiàng)目因?yàn)樵谠缙谂R床中發(fā)現(xiàn)3級(jí)及以上的紅細(xì)胞和血小板數(shù)量下降的情況而叫停,包括新基的CC-90002。

上述情況在創(chuàng)新藥物的開發(fā)中非常普遍,功效和安全性問題都是通過第一代藥物分子的經(jīng)驗(yàn)沉淀,以及第二代產(chǎn)品反復(fù)試驗(yàn)來解決。新一代CD47抗體從四個(gè)角度提出了解決方案:

抗體融合蛋白,比如Trilium 的TTI-621和中生尚健的SG404或者納米抗體,比如洛啟生物。

啟動(dòng)劑量結(jié)合治療劑量,比如Forty Seven的Hu5F9-G4。

③ 通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化降低CD47抗體和紅細(xì)胞CD47的結(jié)合,比如天境生物的TJC4和ALX Oncology的 ALX148。

④ 結(jié)合納米顆粒等藥物傳遞載體。

TJC4(天境生物)

理論上講紅細(xì)胞表面的CD47和腫瘤細(xì)胞表面的CD47可能具有不同的構(gòu)象,并且兩側(cè)凹型紅細(xì)胞的構(gòu)型和膜流動(dòng)性也不同于球狀腫瘤細(xì)胞,因此可以通過篩選,得到實(shí)現(xiàn)特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞,而不是紅細(xì)胞的CD47抗體。

2017年開始天境生物便開始CD47抗體研發(fā)之路,利用全人源抗體文庫和噬菌體展示技術(shù),另辟蹊徑通過反向篩選最終獲得具有基本不結(jié)合紅細(xì)胞并兼具抗腫瘤活性的CD47單抗TJC4。和其他CD47抗體不同,TJC4能夠識(shí)別獨(dú)特的CD47抗原表位,而該表位在紅細(xì)胞上由于糖基化修飾作用使得其不能充分暴露,從而導(dǎo)致TJC4對(duì)紅細(xì)胞的結(jié)合力微弱。

TJC4在美國的臨床一期研究初步結(jié)果顯示在安全性方面具有差異化優(yōu)勢以及更優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)特征,在沒有任何預(yù)激給藥情況下,TJC4單注射給藥從1mg/kg至30 mg/kg劑量范圍內(nèi)顯示出良好的耐受性,且在可評(píng)估患者中未觀察到劑量限制性毒性或嚴(yán)重的血液學(xué)不良事件。

和TJC4類似,Arch Oncology的AO-176也可以選擇性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞而不結(jié)合紅細(xì)胞。

▲圖表五:AO-176和不同細(xì)胞的結(jié)合 圖片來源:Arch Oncology官網(wǎng)

Hu5F9-G4(Forty Seven/吉利德)

Forty Seven的創(chuàng)始人之一Irving Weissman便是發(fā)現(xiàn)CD47蛋白的作用機(jī)制的始祖。Forty Seven的Hu5F9-G4在臨床設(shè)計(jì)中使用改良的給藥方案,先給患者1 mg/kg的啟動(dòng)劑量(Priming dose)來觸發(fā)體內(nèi)老化紅細(xì)胞的清除,雖然會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)性輕度貧血,但同時(shí)可以刺激網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟分化產(chǎn)生新鮮的年輕紅細(xì)胞。

這些新生的紅細(xì)胞表面表達(dá)“吃我”信號(hào)較低,對(duì)CD47抗體介導(dǎo)的吞噬作用不太敏感,因此可以承受后續(xù)Hu5F9 30 mg/kg的較高治療劑量,并且實(shí)現(xiàn)充分的CD47受體占有率,發(fā)揮抗腫瘤作用。

Forty Seven去年在ASH會(huì)議上公布的Ib期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示Hu5F9-G4在聯(lián)合阿扎胞苷的情況下對(duì)骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓系白血?。ˋML)患者進(jìn)行治療具有良好的效果。24名MDS患者中,總緩解率(ORR)達(dá)到92%,50%(12例)達(dá)到完全緩解(CR),33%(8例)達(dá)到骨髓形態(tài)學(xué)CR;22名AML患者中,ORR達(dá)64%,41%(9例)達(dá)到CR。

TTI-621/622(Trilium)

TTI-621是由人SIRPα的N端V結(jié)構(gòu)域與人IgG1 Fc區(qū)融合構(gòu)成的抗體融合蛋白,經(jīng)過工程改造,可最大限度減少與人紅細(xì)胞的結(jié)合,從而將貧血降至最低。該療法能夠以低治療劑量進(jìn)行給藥,同時(shí)仍保持足夠的受體結(jié)合。

▲圖表六:TTI-621/622和紅細(xì)胞的結(jié)合 圖片來源:Trillum公司官網(wǎng)

值得指出的是,在向患者施用TTI-621時(shí)觀察到了明顯的劑量限制性血小板減少癥,這可能與使用激活的IgG1有關(guān)。Trillium的另一款CD47抑制劑 TTI-622偶聯(lián)的是IgG4,在與免疫細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合上IgG4表現(xiàn)的更弱一點(diǎn),這也加強(qiáng)了對(duì)表達(dá)CD47的非腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用。

▲圖表七:CD47候選藥物比較 圖片來源:Trillum公司官網(wǎng)

納米抗體(上海洛啟生物)

納米抗體是一種新型的單結(jié)構(gòu)域抗體片段,源自天然存在的重鏈IgG抗體。由于其體積?。s12 kDa)、高親和力和高穩(wěn)定性等優(yōu)勢,被認(rèn)為是開發(fā)新型生物藥物的理想候選。

為了減少阻斷CD47-SIRPα相互作用的不利影響,洛啟生物正在開發(fā)一種對(duì)紅細(xì)胞具有低親和力的CD47納米融合蛋白HuNb1-IgG4。

臨床前試驗(yàn)顯示[4]HuNb1-IgG4增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用,并在體內(nèi)顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。更重要的是在猴體試驗(yàn)中,HuNb1-IgG4不會(huì)引起血小板凝集(圖表八),顯示出很高的安全性。為了進(jìn)一步提高HuNb1-IgG4的安全性和有效性,洛啟生物還建立由HuNb1和利妥昔單抗組成的抗CD47 / CD20雙特異性抗體。

藥物傳遞載體

新型的藥物傳遞載體,例如修飾的仿生納米顆粒等也可降低CD47抗體的脫靶效應(yīng)。

多功能氧化鐵磁性納米粒子已被開發(fā)為選擇性治療胰腺癌的載體,包括同時(shí)遞送吉西他濱和抗CD47抗體[5]。與游離抗體相比,通過納米粒子進(jìn)行的治療沒有額外的細(xì)胞毒性,并且納米粒子介導(dǎo)的CD47抗體向腫瘤細(xì)胞的傳遞有效導(dǎo)致PDAC細(xì)胞凋亡。

三、聯(lián)合療法策略

參考PD-(L)1的研發(fā)軌道,CD47抗體的聯(lián)用毋庸置疑將會(huì)是各大企業(yè)下一個(gè)必爭之地。

事實(shí)上,上文已提到Hu5F9-G4聯(lián)合阿扎胞苷的臨床試驗(yàn),艾伯維引進(jìn)天境生物TJC4的時(shí)候接受記者采訪也提到會(huì)考慮會(huì)將BCL-2抑制劑(Venclexta)作為潛在聯(lián)用的候選藥物。

從科學(xué)合理性來說,哪些聯(lián)用策略是基于理論基礎(chǔ)呢?

T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑:通過CD47阻斷巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的癌細(xì)胞吞噬作用后,這些吞噬細(xì)胞可將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞,從而誘導(dǎo)抗癌T細(xì)胞反應(yīng)。因此與T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑(PD-(L)1)聯(lián)合使用可進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)并增強(qiáng)療效。多項(xiàng)臨床前研究表明CD47與PD-(L)1抑制劑聯(lián)用可增強(qiáng)抗腫瘤活性[6][7]。

▲圖表九:小鼠存活率;HAC:PD-L1抑制劑 圖片來源:Nature 545, 495–499 (2017)

從圖表一可以看出,在19個(gè)雙特異抗體中,和PD-(L)1的結(jié)合最多(4個(gè))。已有的臨床試驗(yàn)也已經(jīng)開展了CD47抗體和PD(L)1的探索,比如NCT03922477和NCT02518958。

NCT02518958臨床試驗(yàn)是確定RRx-001(CD47抗體)和納武單抗在晚期無標(biāo)準(zhǔn)免疫療法患者中的安全性和可行性,第12周的客觀緩解率為25%,且疾病控制率為67%。

其他腫瘤免疫療法:此類方法可實(shí)現(xiàn)增加腫瘤特異性和降低表達(dá)CD47健康細(xì)胞的靶向毒性。在非霍奇金淋巴瘤的小鼠模型中,CD47抗體與利妥昔單抗(CD20抗體)的協(xié)同可促進(jìn)吞噬作用并根除非霍奇金淋巴瘤[8]。另一針對(duì)CD47和CD19的雙特異性抗體(NI-1701)也被設(shè)計(jì)用于B細(xì)胞淋巴瘤和難治性白血病[9]。

▲圖表十:小鼠存活率 圖片來源:Cell. 2010 Sep 3; 142(5): 699–713.

促吞噬藥物:鑒于CD47是抗吞噬信號(hào),增加促腫瘤吞噬信號(hào)可以與CD47抑制起到很好的協(xié)同作用。增強(qiáng)吞噬信號(hào)的包括化學(xué)療法(NCT04313881和NCT02953509)、細(xì)胞毒性劑、以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的藥物(NCT04435691)。

LILRB1:除了CD47,Irving Weissman教授也發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)“別吃我”信號(hào)LILRB1,同時(shí)抑制CD47和LILRB1相當(dāng)于上了雙重保險(xiǎn)。

四、其他挑戰(zhàn)和機(jī)遇

① 抗原沉默(Antigen Sink): CD47普遍表達(dá)意味著藥物可能需要大劑量或頻繁給藥才能實(shí)現(xiàn)對(duì)CD47的有效治療性阻斷。臨床前研究表明,誘導(dǎo)吞噬作用需要40-60%的受體占有率[10]。Hu5F9-G4的臨床試驗(yàn)中使用高治療劑量便是出于這個(gè)考慮。

② 靶向SIRPα:除了CD47,現(xiàn)有在研管線不少是靶向SIRPα。與CD47相比,SIRPα的組織學(xué)分布更受限制,作為靶標(biāo)可能會(huì)降低毒性。但SIRPα在髓樣細(xì)胞以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞中高度表達(dá),因此SIRPα療法應(yīng)考慮潛在的神經(jīng)系統(tǒng)副作用。此外由于其序列相似性,其他SIRP家族成員(SIRPβ和SIRPγ)之間可能發(fā)生交叉反應(yīng)。

③ 動(dòng)物模型:在評(píng)估早期CD47項(xiàng)目時(shí),動(dòng)物模型的選取非常關(guān)鍵。數(shù)據(jù)顯示人類CD47和SirpαNOD模型SIRPα的結(jié)合親和力是和人SIRPα結(jié)合的約10倍[11],因此數(shù)據(jù)很難復(fù)制到人體臨床試驗(yàn)。并且SirpαNOD是免疫缺陷小鼠,無法還原諸如ADCC等重要機(jī)制。理想的異種移植模型應(yīng)該是SIRPα對(duì)CD47的親和力低于NOD,但高于C57BL / 6,BALB / c可能是這樣的候選者[12]。

④ 生物標(biāo)記物:從PD-(L)1抑制劑的開發(fā)經(jīng)驗(yàn)來看,生物標(biāo)記物對(duì)精準(zhǔn)治療起到關(guān)鍵作用,對(duì)臨床試驗(yàn)中患者招募優(yōu)化也起到重要作用。

作者介紹:

Ginger博士,美柏醫(yī)健投資分析總監(jiān),德州醫(yī)學(xué)中心及哥倫比亞大學(xué)咨詢俱樂部顧問。曾就職霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所及MD安德森癌癥中心,期間參與的腫瘤腦轉(zhuǎn)移臨床前研究獲得美國國立衛(wèi)生研究院RO1、Susan G.Komen、日本大鵬制藥等資助。

資料整理:

陳李星,美柏醫(yī)健投資分析師。凱基研究生院及Drucker管理學(xué)院雙碩士。曾作為研究生顧問為Samumed及SomaLogic公司提供過戰(zhàn)略咨詢服務(wù)。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Why Gilead Sciences, Forty Seven, and Trillium Therapeutics Are Moving Higher Today

[2] PNAS 2012;109:17:6662-6667

[3] Crit Rev Oncol Hematol. 2020 Aug;152:103014

[4] J Nanobiotechnology. 2020; 18: 12.

[5] Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2017 Jun;1861(6):1597-1605

[6] MAbs. Feb/Mar 2018;10(2):315-324

[7] Nature 545, 495–499 (2017)

[8] Cell. 2010 Sep 3;142(5):699-713

[9] Mol Cancer Ther. 2018 Aug;17(8):1739-1751

[10] PLoS One. 2015 Sep 21;10(9):e0137345

[11] Immunology 2014;143:61-7. 10.1111/imm.12290

[12] Exp Hematol. 2014 Mar;42(3):163-171.e1.

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