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PD-1聯(lián)合IDO跪了,癌癥免疫治療再起波瀾!

如果問我們害怕什么,或者說害怕哪一種疾病,可能就是“癌癥”了。所以從事抗癌和防癌的各種騙子混跡于江湖,而且屢試不爽。

曾經(jīng)一個(gè)友人的表哥被診斷為肺癌,他特別迷信一或真或假的老中醫(yī),雖然那個(gè)老中醫(yī)很直白地說了:100個(gè)人能治好的只有8個(gè)人。

很多時(shí)候我們就會相信自己會是幸運(yùn)的那8個(gè)人,然后傾其所有去治療,最后接受確實(shí)運(yùn)氣不是那么好這個(gè)事實(shí)。事實(shí)上這個(gè)世界上哪有那么絕對的概率,即便是被稱作神藥的PD-1聯(lián)合另外IDO抑制劑,這個(gè)在二期臨床中被看好的組合,III期治療黑色素瘤也失敗了。

IDO和Epacadostat是什么?

IDO1這個(gè)蛋白主要在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮作用,有助于腫瘤逃避免疫監(jiān)視。

Epacadostat(INCB024360)是一種高度有效的IDO1抑制劑,在一些研究中,Epacadostat與免疫檢查點(diǎn)抑制劑,如與PD-1或CTLA-4藥物聯(lián)合,治療不可手術(shù)的晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和膀胱癌,比單獨(dú)使用這些免疫藥物的有效率要高。

PD-1就不多說了,是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑,可以將腫瘤細(xì)胞對免疫細(xì)胞的抑制作用搬開,讓免疫細(xì)胞痛快地攻擊腫瘤。目前市面上有多種PD-1治療藥物,排在前面的是默沙東的派姆單抗,以及百時(shí)美施貴寶的納武單抗。

驚艷的臨床I/II期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會(ESMO)發(fā)布了IDO1抑制劑Epacadostat與PD-1的Keytruda聯(lián)合治療晚期黑色素瘤的I/II期臨床試驗(yàn),這個(gè)臨床試驗(yàn)的代號是ECHO-202,試驗(yàn)數(shù)據(jù)讓人鼓舞。

這兩種藥物聯(lián)合治療晚期黑色素瘤患者有效,而且患者對藥物的應(yīng)答比較持久。

在所有療效可評估的晚期黑色素瘤患者中,中位無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)是12.4個(gè)月,無進(jìn)展生存時(shí)間在6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月的患者比例分別是70%、54%和50%。

對于從未接受過治療的黑色素瘤患者,效果更加明顯,平均的無進(jìn)展生存時(shí)間發(fā)稿時(shí)還沒有達(dá)到,無進(jìn)展生存時(shí)間在6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月的患者比例分別是68%、52%和52%。

如上圖所示,這兩種藥物聯(lián)合使用,很多患者腫瘤病灶縮小,其中PD-L1表達(dá)陽性,似乎是一個(gè)預(yù)測療效的指標(biāo)。

這兩種藥物聯(lián)合的耐受性良好,所有治療相關(guān)的不良事件是疲勞(39%),皮疹(33%),瘙癢(27%)和關(guān)節(jié)痛(16%),17%的患者中觀察到3-4級的不良反應(yīng)。

需要注意的是,這一次的臨床試驗(yàn),入組患者排除了之前接受過抗PD-1或抗CTLA-4治療的患者。

失敗的III期臨床

IDO1抑制劑Epacadostat與PD-1的Keytruda聯(lián)合治療晚期黑色素瘤的III期臨床試驗(yàn)代號是ECHO-301/KEYNOTE-252。

最近默沙東公司剛發(fā)布在官方網(wǎng)站上的結(jié)果表明,相比單獨(dú)使用Keytruda,Epacadostat與Keytruda并不能改善無進(jìn)展生存時(shí)間,預(yù)計(jì)其總生存率的改善應(yīng)該也沒有顯著的差異。根據(jù)這些結(jié)果,該臨床試驗(yàn)提前終止。

這一III期臨床研究入組了700名不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者,并根據(jù)患者的PD-L1表達(dá)狀態(tài)、BRAF基因的突變情況、以及BRAF突變患者使用靶向藥物治療與否進(jìn)行了相應(yīng)的分組。主要研究的是無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間的改善情況。另外還考察治療的應(yīng)答率、安全性和耐受性等。

那為啥說前面的I/II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)振奮,現(xiàn)在突然又說III期臨床試驗(yàn)失敗了呢?

主要是臨床I/II期研究IDO1抑制劑Epacadostat與PD-1的Keytruda聯(lián)合治療晚期黑色素瘤的有效性,數(shù)據(jù)顯示確實(shí)有效,而且持續(xù)應(yīng)答。但是III期臨床研究的是什么呢?

IDO1抑制劑Epacadostat與PD-1的Keytruda這兩個(gè)藥治療一組患者,單獨(dú)PD-1的Keytruda治療另一組患者,看看兩組患者的生存情況是否有改善,只有這樣才能說明Epacadostat加進(jìn)去是有用的,畢竟這個(gè)需要患者花很多費(fèi)用去支付,結(jié)果是兩種藥物并不比一種藥物單用好,III期臨床試驗(yàn)失敗。

結(jié)語和思考

癌度最后給大家留下一個(gè)思考的問題:既然去年是臨床I/II期臨床試驗(yàn),評估IDO1抑制劑和PD-1的聯(lián)合治療黑色素瘤。但是之前應(yīng)該有很多研究做過PD-1的Keytruda單藥治療黑色素瘤的數(shù)據(jù)啊,那么比較下不就完了嘛,結(jié)果無非是兩種:

沒有什么區(qū)別:在臨床I/II期研究中顯示的數(shù)據(jù),與之前PD-1單藥數(shù)據(jù)沒有區(qū)別。那么就不用花費(fèi)那么多做III期臨床了。

聯(lián)合治療數(shù)據(jù)要好:事實(shí)也確實(shí)如此,因?yàn)镵eynote-006研究顯示,Keytruda單藥治療晚期黑色素瘤的治療應(yīng)答率是39%到43%,6個(gè)月的無進(jìn)展生存期的比例是51%。而我們看這兩個(gè)藥物聯(lián)合的治療應(yīng)答率ORR是56%,6個(gè)月的無進(jìn)展生存期的比例是70%。在臨床專家眼里,區(qū)別肯定是有的,不然誰也犯不著去做III期臨床試驗(yàn)。

那為何III期臨床試驗(yàn)又沒有區(qū)別了呢?還提前進(jìn)行了終止。這個(gè)也可能是心理作用吧。

臨床II期的患者都是兩種藥物組合來使用,畢竟大家參加臨床的時(shí)候都會被告知使用兩種很好的藥物,患者會一下信心大增。而臨床III期,則是完全雙盲的,即便是被單獨(dú)使用了PD-1一種藥物的病人,也以為在用兩種藥物治療,所以沒有了心理方面的優(yōu)勢,區(qū)別也就沒有了。

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