Source: C&EN
大概五六年前PD-1/L1抑制劑的出現(xiàn)引發(fā)了腫瘤治療領(lǐng)域的一陣狂熱，該類藥物能夠通過解除腫瘤對(duì)人免疫系統(tǒng)的抑制，利用免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗癌癥。
對(duì)于一小部分病人來(lái)說，包括PD-1/L1抑制劑在內(nèi)的檢查點(diǎn)抑制劑的療效極其出色。大概很多腫瘤醫(yī)生會(huì)很難忘記第一次使用PD-1抑制劑成功治療生命垂危的患者時(shí)的情形。
“我還清楚地記得那名患者的樣貌，還記得首位對(duì)PD-1抑制劑響應(yīng)的患者的名字，那還是六年多以前，” Kim Blackwell說到。 Blackwell曾經(jīng)是杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的乳腺癌醫(yī)生，現(xiàn)在在禮來(lái)從事藥物早期開發(fā)和腫瘤免疫相關(guān)研究。
目前已經(jīng)有6款檢查點(diǎn)抑制劑獲批上市，用于黑色素瘤以及其他多種類型癌癥的治療。對(duì)于一些患者和醫(yī)生來(lái)說，該類藥物的療效確實(shí)非常好，可以使很多患者的腫瘤完全消失。
但盡管如此目前檢查點(diǎn)抑制劑仍然只對(duì)一小部分病人有效。然而在很早之前很多腫瘤領(lǐng)域的研究人員就意識(shí)到PD-1抑制劑會(huì)成為腫瘤免疫療法的基石，因此制藥公司也開始尋找能夠與該類藥物聯(lián)用的組合療法來(lái)提高檢查點(diǎn)抑制劑的療效和響應(yīng)率。
而在此之后該領(lǐng)域也陷入了瘋狂的狀態(tài)。制藥公司進(jìn)軍腫瘤免疫組合療法的動(dòng)機(jī)也很容易理解，因?yàn)镵eytruda以及Opdivo的適應(yīng)癥非常廣，組合療法的市場(chǎng)空間也非常大。
與此同時(shí)，生物技術(shù)公司即使只有非常初步的數(shù)據(jù)證實(shí)他們的免疫療法能夠提高檢查點(diǎn)抑制劑的療效，也能夠使他們的股價(jià)飆升。一些規(guī)模很小的，從事腫瘤免疫藥物研發(fā)的公司即使在沒有獲得充足數(shù)據(jù)也有可能以令人咋舌的價(jià)格被其他制藥公司收購(gòu)。
腫瘤免疫領(lǐng)域的熱潮使這個(gè)領(lǐng)域的藥物研發(fā)管線變得異常擁擠，使臨床試驗(yàn)的數(shù)量驟增，同時(shí)也使該領(lǐng)域的藥物研發(fā)變得無(wú)比復(fù)雜。
美國(guó)國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，截至去年九月已經(jīng)有超過250款腫瘤免疫相關(guān)藥物進(jìn)入臨床研究。同時(shí)也已經(jīng)有超過1100項(xiàng)的PD-1/L1組合療法臨床試驗(yàn)，而在這之中，腫瘤免疫療法藥物，靶向藥物以及化療藥物的組合方案占了很大一部分。
從2014年開始，聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑的組合療法臨床試驗(yàn)數(shù)量驟增
然而腫瘤免疫組合療法的探索之路并不平坦，事實(shí)上該領(lǐng)域也已經(jīng)出現(xiàn)了一些失敗的案例。這其中影響最大的正是Keytruda與Incyte的一款實(shí)驗(yàn)性藥物的組合療法的失敗。
IDO受挫
過去幾年間，諸如BMS等大型制藥公司已經(jīng)花費(fèi)了數(shù)十億美元來(lái)尋找那些有可能提高檢查點(diǎn)抑制劑療效的藥物。而這些藥物大致可以分為三類：能夠進(jìn)一步解除免疫抑制的藥物；能夠活化免疫系統(tǒng)的藥物；能夠調(diào)節(jié)腫瘤附近的微環(huán)境，使其更有利于T細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊的藥物。
在這一系列的腫瘤免疫療法的靶點(diǎn)中，很少有像IDO這樣熱門的靶點(diǎn)。之前就有研究顯示IDO抑制劑單藥無(wú)效，并不能抑制腫瘤生長(zhǎng)（見：IDO抑制劑背后的故事（上），IDO抑制劑背后的故事（下））
但是隨著檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)熱潮的出現(xiàn)，很多人認(rèn)為同時(shí)使用另一款能夠解除免疫抑制的藥物提升檢查點(diǎn)抑制劑的療效。因此科研人員也將希望寄托在了IDO抑制劑之上。
2014年到2015年間，大型制藥公司花費(fèi)了超過10億美元來(lái)收購(gòu)IDO抑制劑的相關(guān)權(quán)益。而之后幾年進(jìn)行IDO研發(fā)的制藥公司數(shù)量也在快速增長(zhǎng)。到今年初已經(jīng)有超過10個(gè)臨床研究來(lái)評(píng)價(jià)Keytruda或者Opdivo與IDO抑制劑的聯(lián)用方案的療效。而這其中有9個(gè)與Incyte的epacadostat相關(guān)。
而這些研究很大程度上是基于epacadostat與Keytruda的一項(xiàng)入組人數(shù)少于60人的I/II期臨床研究的數(shù)據(jù)。
而有一些制藥公司卻在這個(gè)過程中對(duì)IDO抑制劑的機(jī)制產(chǎn)生了懷疑，因而也選擇退出該領(lǐng)域。首先是Genentech將從Newlink獲得的一款藥物的權(quán)益退還給Newlink，而輝瑞也停止了與iTeos的合作。
而在今年四月，默沙東以及Incyte宣布epacadostat與keytruda聯(lián)用的一項(xiàng)治療黑色素瘤的三期臨床研究失敗。也正是由于該研究中涉及的黑色素瘤是對(duì)腫瘤免疫療法響應(yīng)程度最高的一種癌癥，這一臨床試驗(yàn)的失敗也使整個(gè)領(lǐng)域?qū)DO抑制劑的信心受挫。很多大型制藥公司很快停止了相關(guān)藥物的研發(fā)項(xiàng)目。
盡管epacadostat并不是腫瘤免疫療法領(lǐng)域第一個(gè)失敗的藥物，但是確實(shí)令腫瘤免疫組合療法首次遭受重大挫折。
雖然今年四月Keytruda聯(lián)用化療藥物組合方案的三期臨床已經(jīng)證明該組合方案的明顯的優(yōu)越性，但檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用其他免疫療法藥物的組合方案現(xiàn)在還沒有看到成功的跡象。
IDO抑制劑的受挫對(duì)于那些想快速推進(jìn)組合療法研究的人來(lái)說也有很重要的借鑒意義。因?yàn)槁?lián)用包括溶瘤病毒，細(xì)胞因子相關(guān)藥物，以及STING激動(dòng)劑一類的激活固有免疫系統(tǒng)的藥物在內(nèi)的其他一些組合療法領(lǐng)域也同樣存在融資的熱潮與泡沫，很多人擔(dān)心這些領(lǐng)域也會(huì)遭遇臨床試驗(yàn)的挫敗。
在前幾天的ASCO會(huì)議上，Nektar Therapeutics/BMS公開了NKTR-214與Opdivo組合療法的I/II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，相比之前所公開的數(shù)據(jù)，黑色素瘤的應(yīng)答率從64%降低到了33%，RCC的響應(yīng)率從71%降到了20%。雖然仍然是早期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，入組的病人數(shù)量很少，但該結(jié)果依然使NKTR-214/Opdivo組合療法甚至是細(xì)胞因子組合療法的未來(lái)蒙上了一層陰影。
當(dāng)然也有很多人事后諸葛，說IDO抑制劑的一些臨床試驗(yàn)失敗其實(shí)是可以避免的。但想要避免這些失敗，還需要盡可能的翻越三座大山。
三座大山
目前腫瘤免疫療法領(lǐng)域主要存在三大問題：首先是如何在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前對(duì)藥物藥效進(jìn)行評(píng)價(jià)；其次是尋找合適的生物標(biāo)志物；最后是如何更加合理地設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。
動(dòng)物模型
腫瘤免疫療法藥物的臨床前研究之所以很難進(jìn)行，很大程度上是由于這類療法本身的性質(zhì)決定的。與化療藥或者靶向藥不同的是這些藥物能夠作用于免疫系統(tǒng)，而非腫瘤本身。
而問題在于現(xiàn)在的腫瘤免疫療法的動(dòng)物模型對(duì)于藥物療效的預(yù)測(cè)價(jià)值還是個(gè)未知數(shù)。很多情況下在進(jìn)行臨床研究之前研究人員并不清楚如何有效地評(píng)價(jià)一款藥物是否能夠起效。
小鼠的癌癥很容易治療，因?yàn)樗坪跛械乃幬锒寄茉谛∈竽Ｐ头N起效，想要治療小鼠的癌癥并不困難。問題是即使小鼠的腫瘤縮小了也并不意味著藥物就真的有效。
盡管最近幾年動(dòng)物模型的質(zhì)量在提高，但動(dòng)物模型對(duì)于腫瘤免疫療法藥物的預(yù)測(cè)價(jià)值依然沒有其他療法動(dòng)物模型的預(yù)測(cè)價(jià)值高。
大家基本上是根據(jù)概念性的理論以及假說將藥物推進(jìn)到臨床。而這些假說也只有等到臨床試驗(yàn)才能夠驗(yàn)證。很容易想象，按照這種方式來(lái)研發(fā)藥物，藥物的失敗率不會(huì)低。
免疫系統(tǒng)非常復(fù)雜，這點(diǎn)大家早就非常清楚，但是目前臨床研究的進(jìn)展已經(jīng)明顯超越了我們對(duì)于腫瘤免疫的理解。
生物標(biāo)志物
除了動(dòng)物模型的相關(guān)研究，很多研究人員也很希望能夠通過優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)快速了解某一組合是否能夠產(chǎn)生療效，而這很大程度上依賴于快速高效地鑒別能夠?qū)δ[瘤免疫療法產(chǎn)生響應(yīng)的群體。
我們已經(jīng)對(duì)靶向藥物的開發(fā)過程很熟悉了，靶向藥物在使用之前需要通過基因篩查來(lái)選擇合適的病人群體。而在腫瘤免疫療法領(lǐng)域，科研人員也正在尋找類似的腫瘤免疫的生物標(biāo)志物。
Berman曾在BMS工作，他也參與了第一款檢查點(diǎn)抑制劑Yervoy的開發(fā)過程，實(shí)際上他曾經(jīng)花了很長(zhǎng)時(shí)間尋找CTLA-4相關(guān)標(biāo)志物，但是他從沒有找到任何有效的標(biāo)志物。
而對(duì)于PD-1抑制劑來(lái)說，默沙東，BMS以及其他制藥公司已經(jīng)在生物標(biāo)志物方面取得了一些成功?，F(xiàn)在能夠通過檢測(cè)PD-L1的表達(dá)程度來(lái)預(yù)測(cè)該類藥物的響應(yīng)，但是PD-L1這一生物標(biāo)志物的表現(xiàn)也只能算是差強(qiáng)人意。一些腫瘤不表達(dá)PD-L1的患者也能夠從該類藥物獲益，而PD-L1高表達(dá)的患者也不一定能夠?qū)λ幬锂a(chǎn)生響應(yīng)。
隨著檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用方案的增多，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)人員也必須注意如何對(duì)生物標(biāo)志物進(jìn)行選擇。因?yàn)樵诤芏嗲闆r下，一些臨床實(shí)驗(yàn)中其實(shí)是可以使用生物標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行篩查，但是卻很少有制藥公司選擇這樣做。
拿IDO抑制劑來(lái)舉例，在早期的臨床試驗(yàn)中沒有一項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)患者IDO1的表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè)，比如檢測(cè)患者腫瘤是否表達(dá)IDO1，或者檢測(cè)其表達(dá)程度是否足夠高。
在CTLA-4抑制劑開發(fā)的早期，科研人員對(duì)于藥物療效的評(píng)價(jià)方法現(xiàn)在看來(lái)會(huì)存在很多問題，比如當(dāng)時(shí)科研人員對(duì)血液中的T細(xì)胞活化程度進(jìn)行評(píng)估，但是問題在于腫瘤患者體內(nèi)的大部分免疫細(xì)胞是不具備抗腫瘤作用的，因此評(píng)價(jià)血液中T細(xì)胞的活化程度對(duì)于抗腫瘤作用的預(yù)測(cè)價(jià)值也比較有限。
但是現(xiàn)在科研人員已經(jīng)開發(fā)了更好的工具來(lái)追蹤特定種類免疫細(xì)胞在體內(nèi)的蹤跡，分析藥物對(duì)抗腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞的影響。而對(duì)于IDO抑制劑來(lái)說，當(dāng)時(shí)也很少有人去研究IDO1抑制劑是否能夠促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤浸潤(rùn)。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
Epacadostat/Keytruda臨床試驗(yàn)的失敗對(duì)腫瘤免疫療法領(lǐng)域還有一個(gè)非常重要的影響，因?yàn)檫@一臨床試驗(yàn)的失敗也使人們重新開始思考組合療法對(duì)于藥物本身質(zhì)量的要求。
與Keytruda或者Opdivo聯(lián)用的藥物到底需不需要證明其單藥的有效性？我想這是長(zhǎng)久以來(lái)縈繞在腫瘤免疫領(lǐng)域從業(yè)人員心頭的一個(gè)問題。
Epacadostat單藥不足以抑制腫瘤的生長(zhǎng)，這在很早之前我們就已經(jīng)很清楚。而很多人認(rèn)為盡管單藥無(wú)效，但epacadostat能夠與檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用。
這個(gè)問題大概就跟淀粉蛋白假說一樣，每個(gè)人的觀點(diǎn)都不一樣。一些專家認(rèn)為缺乏單藥有效性需要引起足夠的警惕，如果一款藥物單藥不能夠產(chǎn)生明顯效果，那么通過檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)產(chǎn)生協(xié)同作用也是很困難的。只有在藥物能夠產(chǎn)生明顯療效的情況下才能夠通過組合療法來(lái)產(chǎn)生藥效的疊加或者協(xié)同作用。
但這種情況也不是絕對(duì)的，而且單藥的有效性也可以從很多個(gè)層面來(lái)考慮，比如藥物如果不能使腫瘤縮小，那么可以考慮是否能夠使患者病情穩(wěn)定。
每一次醫(yī)學(xué)的進(jìn)步都會(huì)為后來(lái)的藥物研究帶來(lái)更大的壓力。比如Keytruda最近的數(shù)據(jù)表明keytruda聯(lián)合化療能夠顯著降低病人的死亡率，這其實(shí)也提高了其他藥物進(jìn)入這一領(lǐng)域的壁壘。
如果說IDO抑制劑的研發(fā)能夠給我們帶來(lái)什么教訓(xùn)的話，大概就是讓大家意識(shí)到高質(zhì)量的II期臨床研究的重要性。在進(jìn)行III期臨床之前，經(jīng)過合理設(shè)計(jì)的，隨機(jī)臨床試驗(yàn)是很有必要的。
但盡管如此，很多藥企的高管們也不愿意采取這樣的策略。腫瘤免疫領(lǐng)域的藥物研發(fā)現(xiàn)在已經(jīng)非?？駸幔@些藥企的高管以及臨床試驗(yàn)的相關(guān)人員也承受著巨大的壓力。因此很多制藥公司選擇尋找可能成功的方向，并在這個(gè)項(xiàng)目上投入巨額的資金，他們并不愿意去花費(fèi)很長(zhǎng)時(shí)間去做前期的準(zhǔn)備工作。
這很大程度上也是一種無(wú)奈之舉。新藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)也就意味著失敗在所難免。但Keytruda從臨床試驗(yàn)到上市只用了不到四年的時(shí)間，而這類檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)與倫比的療效也并不要求我們對(duì)藥物進(jìn)行非常詳盡的早期臨床研究之后再將其推進(jìn)至三期臨床。但問題在于這種模式是否適用于其他藥物的研發(fā)過程呢？
毫無(wú)疑問現(xiàn)在仍然處于腫瘤免疫療法的初期，還有無(wú)數(shù)的未知等待我們?nèi)ヌ剿鳌?/span>
參考資料：
1. The difficult search for the right recipe in cancer immunotherapy.
2. A controversial ASCO presentation underscores risk Bristol, Nektar carry with experimental cancer drug.
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