腎移植歷史充滿著挑戰(zhàn)。在實驗室技術(shù)的不斷發(fā)展與支持下，通過堅持不懈的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗，腎臟移植逐步走向了成功，是20世紀(jì)最偉大的醫(yī)學(xué)成就之一。當(dāng)前腎臟移植領(lǐng)域迫切需要解決的是提高長期存活率。有關(guān)腎移植術(shù)后不同時期移植腎丟失原因的研究是當(dāng)前基礎(chǔ)與臨床研究中十分活躍的領(lǐng)域之一，所取得的進展已使人們從本質(zhì)上更深刻、更準(zhǔn)確地了解移植腎丟失的原因，也為臨床上采取更有效的手段解決這一棘手問題提供了新的途徑。本文擬從哲學(xué)角度思考移植腎丟失病因研究過程給我們的啟示。
01
后期移植腎丟失病因研究的歷史過程
腎臟移植開展的初始階段，主要研究方向是排斥反應(yīng)的治療。當(dāng)時約30％～50％的移植腎在術(shù)后早期即發(fā)生不可逆的排斥反應(yīng)而失去功能，或因并發(fā)嚴(yán)重的致命性感染而死亡，很少能獲得長期存活。一般將1年或2年移植腎存活率作為移植成功的標(biāo)準(zhǔn)。環(huán)孢素A作為一種強效免疫抑制劑，它的問世與應(yīng)用開拓了一個環(huán)孢素A時代，是器官移植發(fā)展史上的里程碑。自從1985年臨床應(yīng)用環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫抑制方案后，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率由64.7％迅速下降為32.3％，1年腎存活率由35％急速上升到92.7％。以后，又開發(fā)出多種新型免疫抑制劑，如他克莫司、霉酚酸酯、雷帕霉素、抗CD3單抗等，臨床上出現(xiàn)了多種組合方案，抗排斥效果進一步提高。
2011年Larab等報道了美國腎移植科學(xué)登記系統(tǒng)1989年至2005年間所行252910例腎臟移植受者的存活情況，10年移植腎存活率從52％提高至77％，近20年尸體供腎移植半壽期從14.5年提高至32.6年。
迄今為止，全球腎臟移植受者超過40萬，多位學(xué)者為此獲得諾貝爾獎，腎臟移植已成為臨床上一項標(biāo)準(zhǔn)化的普及性的治療手段。
在為以往所取得的成就歡呼的同時，我們更應(yīng)保持清醒的頭腦，認(rèn)真尋找腎臟移植發(fā)展的主向和突破口。Lamb等的研究也清晰地顯示，腎移植長期存活率的提高主要得益于術(shù)后第1年內(nèi)移植腎丟失率的降低。1989年時術(shù)后第1年移植腎丟失率高達20％，而2006年時僅為6％。近二十年來，術(shù)后1年～3年、3年～5年和5年～10年各時間段內(nèi)移植腎丟失率均保持在4％～6％。這是制約腎移植長期存活的重要因素。如果能明確移植腎丟失的根本原因，并采取有針對性的治療方法，必定能進一步提高移植腎長期存活率，并緩解日趨嚴(yán)重的器官短缺，更多的尿毒癥患者將從中受益。
造成移植腎丟失的原因比較復(fù)雜，各國學(xué)者對其進行了長期艱苦的探索。
1970年代和1980年代接受腎移植的受者，術(shù)后10年內(nèi)移植腎丟失的原因依次為帶功能死亡（48％）、慢性排斥（24％）、急性排斥（11％）、技術(shù)失誤（5％）等等。受診斷技術(shù)和移植免疫理論的限制，此階段腎臟移植水平提高相對緩慢，其移植腎丟失原因變化也不大。
進入1990年代，帶功能死亡而丟失腎臟仍居第一位，但移植術(shù)后1年內(nèi)丟腎者中，技術(shù)失誤占25％，其次是急性排斥（7％），這與當(dāng)時器官短缺，增加了邊緣供腎使用，術(shù)后血栓形成和原發(fā)性腎臟無功能有較大關(guān)系；而移植術(shù)后5年時，除了帶功能死亡外，主要是慢性排斥（25％）和治療依從性不佳（11％），自行停藥導(dǎo)致移植腎丟失。
2002年，Pascual等在著名的《新英格醫(yī)學(xué)雜志》撰文指出，后期移植腎丟失的原因除帶功能死亡外，主要有兩類，一類是慢性移植腎腎?。–AN），占30％～40％；另一類病因占10％～20％，包括慢性鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI，指環(huán)孢素A和他克莫司）腎毒性、腎病復(fù)發(fā)或新發(fā)、急性排斥。然而，CAN并不是一個特異性診斷，對預(yù)后的價值有限或者根本沒有。2005年的Banff會議決定將CAN修改為“無特定原因的腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮”，該診斷標(biāo)準(zhǔn)反映出移植腎可以同時存在免疫性和非免疫性損傷。
2009年Mayo醫(yī)學(xué)中心回顧分析1996年～2006年間1317例腎移植隨訪資料，發(fā)現(xiàn)移植腎丟失的原因發(fā)生了較大變化，除帶功能死亡依然是第一位病因外，原發(fā)性無功能腎、腎小球病變、無特定原因的腎間質(zhì)纖維化/腎小管萎縮成為主要病因，而技術(shù)失誤和急性排斥則分別占7.8％、5.5％。但該項研究未能對腎小球病變和腎間質(zhì)纖維化/腎小管萎縮的誘發(fā)因素作進一步的探討，臨床參考價值有限。
今年美國三大著名的移植中心開展了一項前瞻性、非選擇性聯(lián)合研究，所有病例均進行計劃性移植腎穿刺活檢，發(fā)現(xiàn)不同時期移植腎病理改變有一定的規(guī)律性。術(shù)后6周內(nèi)，大部分移植腎（62％）并不存在任何異常病變，此后，病理學(xué)上無異常的移植腎所占比例不斷減少。另一方面，術(shù)后1年內(nèi)所發(fā)生排斥反應(yīng)主要是由T細胞介導(dǎo)的，或?qū)俳唤缧耘懦夥磻?yīng)，發(fā)生率15％；1年以后的排斥反應(yīng)是則主要是由抗體介導(dǎo)的，發(fā)生率高達44％。從腎移植受者的隨訪結(jié)果上同樣發(fā)現(xiàn)，1年后新生的針對供者HLA的特異性抗體（DSA）不斷增加，且以Ⅱ類抗體為主，此類受者易發(fā)生亞臨床排斥反應(yīng)，微循環(huán)損害更加明顯，血栓性微血管病變嚴(yán)重，動脈硬化速度加快，常伴發(fā)膜性腎病，最后導(dǎo)致移植腎失功。DeKAF研究則顯示，原先診斷CNI腎毒性的病例中，70％均存在補體裂解片段C4d（ ）、DSA，或者兩者同時存在，那些無炎癥、無DSA、C4d陰性的受者肯定不易發(fā)生移植腎丟失。在Sellars等的研究報告中，移植腎丟失原因除了帶功能死亡外，依次為抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、腎小球腎炎、醫(yī)療失誤、多瘤病毒感染，移植腎丟失與CNI腎毒性關(guān)系不大。
02
后期移植腎丟失病因研究的啟示
人們對一個具體事物的認(rèn)識，往往需要經(jīng)過包括鑒別真?zhèn)巍⑿拚e誤、不斷更新的多次再認(rèn)識過程。當(dāng)然，客觀事物本質(zhì)和規(guī)律的暴露也需要一個過程，人們對客觀事物的認(rèn)識受到時間、空間、思維能力、客觀條件及認(rèn)識水平的限制。對移植腎丟失病因的認(rèn)識也是一個逐步深化的過程。
早在1972年， Hamburger等就曾提出，后期移植腎失功幾乎都是慢性排斥反應(yīng)的結(jié)果，且可能有抗體的參與。這一論斷當(dāng)時并未受到重視。現(xiàn)在通過實驗室技術(shù)和病理檢查充分證實，抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)是后期移植腎丟失的主要原因?？梢钥闯?，人們對移植腎丟失病因的認(rèn)識在不同年代是有所不同的，但并不意味著其病因發(fā)生了改變，更主要的是隨著移植免疫理論的更新，重新認(rèn)識到體液免疫在排斥反應(yīng)中的作用，并且，病理和免疫學(xué)實驗室新技術(shù)的不斷推出為科學(xué)判斷病因提供供了保證。C4d是病理診斷抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)的特異性標(biāo)志物，而血中抗HLA抗體檢測方法逐漸普及，兩者的結(jié)合才使得人們對抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)診斷有了充分的技術(shù)保障。也就是說，只有通過不斷的實踐和認(rèn)識，才能步步向真理水平逼進。
對任何客觀事物的認(rèn)識不可能永遠停留在一個水平、一個層次。
環(huán)孢素A曾是免疫抑制治療的基石。使用環(huán)孢素A后，排斥不再是不可避免的威脅，絕大多數(shù)腎移植受者從不出現(xiàn)排斥。但是，環(huán)孢素A的使用又帶來了另一麻煩，即腎毒性。2003年澳大利亞學(xué)者Nankivell等對120例胰腎聯(lián)合移植受者進行連續(xù)腎活檢，共獲得961個活檢標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)服用環(huán)孢素A3個月，腎毒性發(fā)生率15％，而1年后更升至40％，10年時幾乎所有受者均存在腎毒性。這一研究結(jié)果發(fā)表后，引發(fā)廣大移植醫(yī)生的思考與臨床用藥的改變，隨后的一些學(xué)者又從實驗和臨床兩方面提供了更多的依據(jù)，從而在移植界似乎形成一個“共識”，即環(huán)孢素A作為最有效的免疫抑制劑存在腎毒性，環(huán)孢素A的應(yīng)用必然會導(dǎo)致腎功能的下降，特別是會引起“慢性移植腎腎病”，大多數(shù)的后期移植腎失功必定是環(huán)孢素A所致的腎毒性。為了減少腎毒性，環(huán)孢素A的劑量不斷減少，甚至停用。迄今為止，一些無環(huán)孢素A的免疫抑制方案也取得了一些成功。但多年的臨床實踐反復(fù)證明，接受環(huán)孢素A為基礎(chǔ)的免疫抑制治療的受者，移植腎功能是穩(wěn)定的，移植腎存活率等同或優(yōu)于其他任何方案，如Symphony試驗， ORION試驗。一些原本為了替代環(huán)孢素A方案的治療策略，結(jié)果非但未成功替代環(huán)孢素A，反而幫助進一步優(yōu)化了環(huán)孢素A方案，并且，環(huán)孢素A方案之前未被正確認(rèn)識的安全性，也藉此得到了更多的關(guān)注及重視。顯然，當(dāng)初有關(guān)環(huán)孢素A存在腎毒性的判斷明顯屬于過度診斷，腎毒性的發(fā)生率和危害性被過度夸大。
在比較環(huán)孢素A腎毒性與免疫抑制強度的重要性上， Opelz等的研究說明，免疫抑制不足時，移植腎損傷更重，長期存活率更低。有文獻回顧了診斷慢性CNI腎毒性的七項組織學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每個組織學(xué)表現(xiàn)均難以與已知疾病相鑒別。即使是Nankivell等學(xué)者的研究也顯示，使用環(huán)孢素A的受者盡管存在間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，但移植腎存活率非常高，術(shù)后10年時腎小球濾過率仍得到很好保存。
對環(huán)孢素A免疫抑制作用與腎毒性的正確認(rèn)識過程，說明認(rèn)識事物的過程中，需要我們抓住事物發(fā)展的本質(zhì)與規(guī)律，促進科學(xué)研究向著正確的方向發(fā)展。
03
系統(tǒng)思維指導(dǎo)后期腎臟移植受者的治療
系統(tǒng)論是辯證唯物主義的科學(xué)觀和認(rèn)識自然、改造自然的方法論。人體是一個開放的大系統(tǒng)，它由許多子系統(tǒng)以一定的有序結(jié)構(gòu)組合在一起，共同維護人體這個大系統(tǒng)正常的功能和狀態(tài)。其中的任何子系統(tǒng)發(fā)生變化，都會對其他子系統(tǒng)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致子系統(tǒng)不協(xié)調(diào)、不適應(yīng)，作為整體的人體大系統(tǒng)的平衡和穩(wěn)定就會被破壞。后期腎移植受者治療方案的確立應(yīng)考慮到各個子系統(tǒng)在疾病發(fā)展中的作用，必須遵循系統(tǒng)化原則
首先，要遵守整體性的原則。整體性的原則是應(yīng)用系統(tǒng)思維研究和解決問題的出發(fā)點和根本依據(jù)。確立后期腎臟移植受者治療方案時，我們應(yīng)自覺地將這一思維方法與醫(yī)學(xué)知識有機地結(jié)合起來，將人看作是一個有機的整體來進行治療。移植腎長期存活是醫(yī)患雙方共同的目標(biāo)，但引起移植腎丟失的原因既有免疫因素，也有非免疫因素，往往是多個危險因素共存，且各危險因素之間有時還互為因果。有些尿毒癥患者若移植前是乙肝病毒攜帶者，乙肝病毒存在一定程度的復(fù)制，往往存在隱性肝細胞損害，肝功能儲備低下，移植后因需要服用多種免疫抑制劑，這些免疫抑制劑或多或少有肝功能損害副作用，該患者出現(xiàn)肝功能異常的可能性極大，為了維護肝功能，不得不減少免疫抑制劑用量，此時又容易發(fā)生免疫抑制不足，誘發(fā)排斥反應(yīng)而影響移植腎的功能與長期存活。因此，此類患者免疫抑制方案的確立必須堅持綜合治療原則，企圖以單一的方法完全解決多因素的問題恐怕是困難的。
其次，兼顧動態(tài)性原則。疾病的發(fā)生、發(fā)展、演化亦是一個不斷變化的動態(tài)過程，這就要求我們正確運用唯物辯證法的發(fā)展觀點，把握其動態(tài)發(fā)展的規(guī)律，適時進行有效的干預(yù)，使病情向著有利于移植腎功能穩(wěn)定和長期存活的方向發(fā)展，使患者充分享受健康帶來的快樂。DSA是反映受者體內(nèi)體液免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)。已有研究顯示，DSA升高的受者，2年內(nèi)移植腎失功的可能性明顯高于無DSA者。移植腎程序性活檢可以更好地反映移植的狀態(tài)。后期腎移植受者中亞臨床排斥反應(yīng)發(fā)生率高達30％。若不進行程序性腎活檢是無法診斷出來的。因此，我們要注重對受者體內(nèi)免疫狀態(tài)的動態(tài)觀察，為判斷免疫抑制強度提供足夠的可靠的依據(jù)，只有這樣，才能及時調(diào)整免疫抑制方案，及時處理亞臨床排斥，避免亞臨床排斥的遷延、加重和惡化。
最優(yōu)化原則是后期腎臟移植受者治療的關(guān)鍵。個性化使用免疫抑制劑是最優(yōu)化原則的具體體現(xiàn)。腎移植受者病情復(fù)雜，伴隨用藥多，許多藥物對環(huán)孢素A血濃度有影響（升高或降低），這是在確定每個腎移植受者服用量時必須考慮在內(nèi)的。是否發(fā)生環(huán)孢素A腎毒性，不僅與用量、使用時間等有關(guān)，還與受者的易感性，以及移植腎是否存在其他損害因素有關(guān)，如冷缺血時間超過24小時，環(huán)孢素A腎毒性發(fā)生率明顯升高；并發(fā)病毒、細菌感染和其他腎毒性藥物合并使用時高發(fā)。而使用一引起具有擴張腎臟血管的藥物（如多巴胺、前列腺素E）時，不易發(fā)生腎毒性。臨床應(yīng)用免疫抑制劑的目標(biāo)是既不發(fā)生排斥反應(yīng)，又不發(fā)生腎毒性。有條件時可在移植前進行藥物基因組學(xué)研究，獲得受者的環(huán)孢素A藥代動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)，并采用數(shù)學(xué)模型來預(yù)測環(huán)孢素A的用量和用法。此外，環(huán)孢素A必須與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用，以獲得相加或協(xié)同的免疫抑制作用，而各自的用量可較單用時大大減少，腎毒性發(fā)生可能性降低，免疫抑制效應(yīng)又較為理想。當(dāng)然，最優(yōu)化原則并不一定要求絕對的優(yōu)化，而是一定條件下的相對優(yōu)化。在后期腎臟移植受者的治療過程中，除了要考慮受者的基本病情之外，還要考慮受者各方面的綜合因素，包括年齡、經(jīng)濟狀況、家庭狀況、工作條件、醫(yī)療保障等來選擇最佳治療方案。
——轉(zhuǎn)載至《醫(yī)學(xué)與哲學(xué)》
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