南京軍區(qū)南京總醫(yī)院 全軍腎臟病研究所
季曙明
隨著新型強(qiáng)效免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，急性排斥反應(yīng)和急性移植物失功的發(fā)生率顯著下降，移植術(shù)后6個(gè)月急性排斥反應(yīng)發(fā)生率從以往的50%～60%降至目前的 15%～20%。但是，移植腎的長期存活率并沒有獲得明顯提高，究其原因可能與長期免疫抑制不足有關(guān)。為了避免環(huán)孢素(CsA)、他可莫司(FK506)和嗎替麥考酚酯(驍悉)的毒副作用，腎移植受者將術(shù)后維持的免疫抑制劑減量或是停用變得越來越普遍，如何掌握免疫抑制劑的個(gè)體化應(yīng)用，使之能維持長期免疫抑制效果的同時(shí)，盡可能降低毒副反應(yīng)，已經(jīng)成為當(dāng)前移植界研究的熱點(diǎn)。南京總醫(yī)院腎臟病科季曙明
目前通常采用監(jiān)測(cè)驍悉、CsA和FK506血藥濃度來調(diào)整其用藥劑量,尋求免疫抑制效果和毒性之間的平衡，但是，這些做法往往基于臨床經(jīng)驗(yàn)，缺少嚴(yán)格的量化指標(biāo)。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所最近研究對(duì)腎移植術(shù)后使用不同劑量驍悉的受者采用移植腎活檢從病理和免疫病理方面來評(píng)估效果，探討不同劑量驍悉對(duì)移植腎長期存活的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)原本移植腎功能正常者于1年后,48例患者因藥物副作用嚴(yán)重腹瀉27例，白細(xì)胞減少15例，驍悉減量,其中6例因嚴(yán)重肺部感染或經(jīng)費(fèi)不足停藥。6例停藥的患者分別在停藥后3-6月期間因移植腎慢性排斥反應(yīng)導(dǎo)致移植腎失功。驍悉低劑量(每天劑量≤1.0g,n=27）和驍悉超小劑量組(≤0.5/d,n=15)的急性排斥、慢性排斥和移植腎失功的發(fā)生率均明顯高于驍悉常規(guī)劑量組(每天平均劑量≥1.5g, n=40)。而驍悉超小劑量組移植腎失功率明顯高于常規(guī)劑量組和低劑量組。
過去我們報(bào)道足量驍悉聯(lián)合低劑量他克莫司和糖皮質(zhì)激素是目前針對(duì)腎移植受者的理想治療方案，該方案因其具有低腎毒性以及較少的不良反應(yīng)和較強(qiáng)的免疫抑制作用，具有很好的推廣應(yīng)用前景。許多研究表明驍悉聯(lián)合FK506和糖皮質(zhì)激素可以有效預(yù)防在腎移植患者中出現(xiàn)的急性排斥反應(yīng)，提高患者和移植物存活率。最近研究表明移植腎功能減退和移植腎失功的主要原因并不是環(huán)孢素或他克莫司腎毒性而依然是移植腎排斥反應(yīng)。足量驍悉（≥1.5 g/天）能使急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率降低50%。對(duì)多數(shù)成年的腎移植受者, 可以按1.5-2.0g/天的劑量用藥, 這可使驍悉濃度(MPA-AUC0～12h)維持在35-40mg.h/l,發(fā)揮較強(qiáng)的免疫抑制作用,可有效預(yù)防急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。由此可見，作為一種安全、高效的免疫抑制劑，驍悉已成為目前免疫抑制方案的基礎(chǔ)用藥。但是，在臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)部分腎移植受者為了節(jié)省經(jīng)濟(jì)費(fèi)用，或是因?yàn)槟I移植時(shí)間長了,一切都正常了,或是因?yàn)榛颊邿o法耐受，出現(xiàn)明顯腹瀉或白細(xì)胞減少等并發(fā)癥，在腎移植術(shù)后1至3年將最基礎(chǔ)免疫抑制劑驍悉口服劑量減少到極點(diǎn)，甚至有2％到13％的患者會(huì)因?yàn)闊o法耐受而停止使用驍悉。
最近研究發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用驍悉引起次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)活性變異,并已成為目前國際上關(guān)注的熱門話題.文獻(xiàn)報(bào)道長期應(yīng)用驍悉導(dǎo)致次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶活性的變異，可能導(dǎo)致免疫抑制不足誘發(fā)移植物排斥反應(yīng),移植后動(dòng)態(tài)外周血及淋巴細(xì)胞IMPDH監(jiān)測(cè)，多元回歸分析結(jié)果顯示：隨時(shí)間延長IMPDH活性會(huì)逐漸變異，活性增加與時(shí)間呈非線性相關(guān)，穩(wěn)定的腎移植與發(fā)生排斥反應(yīng)者活性相差8倍,IMPDH活性與驍悉應(yīng)用劑量顯著相關(guān)，與驍悉濃度關(guān)系不明顯.因此，在長期維持使用驍悉并不是減量，而是要適當(dāng)加量，否則會(huì)加劇移植腎失功的風(fēng)險(xiǎn)。
采用移植腎活檢來評(píng)估腎移植術(shù)后使用驍悉的臨床療效更真實(shí)與可靠。我們發(fā)現(xiàn)在常規(guī)使用FK506和激素的情況下，6例停用驍悉的患者分別在停藥后3-6月期間因移植腎慢性排斥反應(yīng)導(dǎo)致移植腎失功。驍悉低劑量和超小劑量組的急性排斥、慢性排斥和移植腎失功的發(fā)生率均明顯高于驍悉常規(guī)劑量組。而驍悉超小劑量組移植腎失功率明顯高于驍悉常規(guī)劑量組和驍悉低劑量組。由此可見，要降低移植腎的急慢性排斥反應(yīng)，提高移植腎的長期存活率，必須要有足夠劑量的驍悉作為基礎(chǔ)。
從理論上講，驍悉達(dá)到固定劑量（>1.5/d）急性排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，而低于1.0/d,移植腎的失功率則明顯增加。由于長期低于一定的劑量則達(dá)不到移植腎免疫抑制作用，導(dǎo)致移植腎慢性化病變（慢性間質(zhì)纖維化、慢性腎小管萎縮、動(dòng)脈透明樣變、局灶節(jié)段性腎小球硬化、條索狀纖維化、系膜基質(zhì)增多、球旁纖維化、FK５０６腎毒性和慢性移植腎腎?。挂浦材I浸潤細(xì)胞增加，IL-2R和HLA-DR抗原表達(dá)增加。當(dāng)在用藥過程中產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí),及時(shí)地將驍悉 減量甚至停藥是必需的,但停藥超過2周，移植腎丟失的危險(xiǎn)性更大。
從病理上看，移植腎病理出現(xiàn)慢性間質(zhì)纖維化、慢性腎小管萎縮、動(dòng)脈透明樣變、局灶節(jié)段性腎小球硬化、條索狀纖維化、系膜基質(zhì)增多、球旁纖維化、FK506腎毒性和慢性移植腎腎病都是影響移植腎長期存活的重要因素。本研究發(fā)現(xiàn)驍悉減量組（驍悉低劑量和驍悉超小劑量組）慢性間質(zhì)纖維化、慢性腎小管萎縮、動(dòng)脈透明樣變、局灶節(jié)段性腎小球硬化、條索狀纖維化、系膜基質(zhì)增多、球旁纖維化、FK506腎毒性和慢性移植腎腎病的積分和百分比率均明顯高于驍悉常規(guī)劑量組。說明驍悉在防止移植腎慢性化病變方面具有重要的作用。從免疫組化染色可見，驍悉低劑量和驍悉超小劑量組移植腎組織細(xì)胞浸潤（CD4+、CD8+、CD68+、CD138+細(xì)胞）和IL-2R、HLA-DR表達(dá)均明顯高于驍悉常規(guī)劑量組。比較驍悉常規(guī)劑量組和驍悉低劑量組移植腎功能穩(wěn)定的患者移植腎病理學(xué)改變,同樣發(fā)現(xiàn)Banff 慢性間質(zhì)積分、FK506腎毒性、動(dòng)脈透明樣變、系膜基質(zhì)、小球旁纖維化、腎小球硬化百分比也存在不同的差異。因此，在沒有急性排斥反應(yīng)的亞組也可見驍悉對(duì)移植腎組織也具有一定的保護(hù)作用，提示驍悉對(duì)非免疫因素同樣具有一定的作用。
我們的研究結(jié)果表明當(dāng)在術(shù)后1年將驍悉的劑量減到最低劑量以下或是停用的患者，其移植腎的存活率明顯的低于持續(xù)常規(guī)劑量驍悉治療的患者。而這個(gè)最低劑量為驍悉1.0g/d,仍繼續(xù)減量或是停用驍悉都可以導(dǎo)致移植腎失功的風(fēng)險(xiǎn)增大。隨訪3-4年移植腎的存活率,以FK506合并驍悉常規(guī)劑量≧1.5g/d, HR=1.0，發(fā)現(xiàn)FK506合并驍悉低劑量和驍悉超小劑量(危險(xiǎn)因子分別為1.52 和1.78)對(duì)移植腎長期存活都存在嚴(yán)重的影響。
總之, 腎移植術(shù)后任何時(shí)間撤減或停用驍悉都是危險(xiǎn)的。為了提高腎移植的長期存活率,強(qiáng)調(diào)腎移植術(shù)后的患者應(yīng)長期保持驍悉的足夠劑量。通過移植腎病理和免疫病理研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于腎移植術(shù)后腎功能良好患者而言，如果在腎移植術(shù)后即使FK506和激素劑量持續(xù)不變，撤減驍悉 1.0/d可導(dǎo)致其移植腎失功的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,減至0.5/d更加危險(xiǎn)，停藥直接導(dǎo)致移植腎功能急驟下降以及移植腎的丟失。
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