大環(huán)內酯類藥物主要包括紅霉素和其衍生物，阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素是紅霉素家族的重要成員。眾所周知，大環(huán)內酯類抗生素能抑制部分細菌、支原體和衣原體感染。與治療急性感染時直接發(fā)揮抗菌作用不同，長期、低劑量給藥時大環(huán)內酯類藥物可刺激機體的免疫調節(jié)機制，治療慢性呼吸系統(tǒng)疾病。
近期英國胸科協(xié)會（BTS）對長期使用低劑量大環(huán)內酯類藥物治療成人（>16 歲）呼吸系統(tǒng)疾病進行證據(jù)總結，本文將該證據(jù)總結與我國于 2015 年發(fā)布的《抗菌藥物超說明書用法專家共識》相結合，為臨床工作者使用大環(huán)內酯類藥物提供指導。
1. 哮喘
推薦用法：
對于在過去一年中使用高劑量激素吸入（>800 μg/d）維持治療，但癥狀仍持續(xù)存在，或過去 1 年至少發(fā)生過一次急性加重需要口服激素的成人（50-70 歲）患者，長期口服大環(huán)內酯類藥物可減少病情急性加重的次數(shù)。（有條件的推薦）
使用阿奇霉素治療至少 6-12 個月后才能評估其減少急性加重的療效。（有條件的推薦）
口服大環(huán)內酯并不是為了減少口服激素劑量，某些哮喘患者使用口服激素治療可減少急性加重。（強推薦）
良好實踐要點（GPPs）：
在考慮口服大環(huán)內酯類藥物試驗性治療前，應優(yōu)化其他哮喘治療，包括建立良好的吸入治療依從性。
療效評估指標包括哮喘惡化的頻率、癥狀和生活質量。為減少主觀性，可以使用經過信效度驗證的癥狀評分，如哮喘控制問卷（ACQ）確定哮喘無改善。
如果患者達到預期的臨床結果，可以考慮中斷治療，以減輕治療負擔。
2. 支氣管擴張
推薦用法：
大環(huán)內酯類藥物用于對急性加重每年三次及以上的患者，以減少惡化頻率。（強推薦）
應至少治療 6 個月。（強推薦）
在使用大環(huán)內酯類藥物降低惡化率時，證據(jù)最充分的給藥方案是阿奇霉素 500 mg，每周 3 次；阿奇霉素 250 mg，每日一次；紅霉素琥珀酸乙酯 400 mg，每日 2 次。（有條件的推薦）
使用大環(huán)內酯類藥物可提高生活質量，但可能需較長時間治療（如 1 年）才能取得顯著效果。（有條件的推薦）
良好實踐要點（GPPs）：
在考慮大環(huán)內酯類藥物治療之前，應先采用氣道清除技術和肺康復鍛煉等非藥物干預。
在開始長期使用大環(huán)內酯類藥物之前應準確了解患者的基線急性加重頻率。
即使治療有效，也應考慮每年停止一段時間（夏季）的治療，可能有助于減少耐藥性的發(fā)生同時保持療效。
3. 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）
推薦用法：
長期大環(huán)內酯類藥物治療可用于每年 COPD 急性加重 3 次以上且需要激素治療的患者或每年至少需住院一次的患者，以降低急性加重發(fā)生率。（有條件的推薦）
開始大環(huán)內酯類藥物治療至少 6-12 個月后，評估 COPD 急性加重是否減少，并決定是否長期治療。（有條件的推薦）
良好實踐要點（GPPs）：
在考慮長期大環(huán)內酯類藥物治療之前，應優(yōu)化非藥物和藥物干預，包括戒煙、優(yōu)化吸入技術、優(yōu)化自我管理計劃、氣道廓清技術和參加肺康復鍛煉。
在開始長期服用大環(huán)內酯類藥物治療 COPD 之前，應對患者基線惡化率進行準確評估，并考慮進行 CT 掃描，排除支氣管擴張。
在治療 6 個月和 12 個月的隨訪中，應使用客觀的測評方法如氣管插管率、CAT 評分或經驗證的生活質量評估工具（如 SGRQ）確定患者是否從治療中獲益。
在 COPD 急性加重期，無需停用大環(huán)內酯類藥物，除非使用其他可能影響 QT 間期的抗生素進行治療。
4. 閉塞性細支氣管炎（OBs）（包括移植后）
推薦用法：
低劑量、長期使用阿奇霉素（250 mg，每周 3 次）可預防肺移植后 OBs 的發(fā)生。（有條件的推薦）
小劑量阿奇霉素（試用 3 個月，250 mg, qod）可用于治療肺移植受者發(fā)生的 OBS。（有條件的推薦）
5. 咳嗽
長期大環(huán)內酯類抗生素不應用于治療不明原因的慢性咳嗽。（有條件的推薦）
1. 胃腸道反應
在開始小劑量大環(huán)內酯類藥物治療之前，應提醒患者注意胃腸道副作用的可能性。
在考慮對有既往胃腸道癥狀的患者進行治療時，應仔細考慮利益平衡的風險。
治療過程中出現(xiàn)胃腸道副作用時，可減少劑量。
2. 心臟不良反應
在開始小劑量大環(huán)內酯類藥物治療之前，應詢問用藥情況以發(fā)現(xiàn)可能延長 QTc 間期的藥物，服用此類藥物的患者不應接受小劑量大環(huán)內酯類藥物治療。
在開始低劑量大環(huán)內酯類藥物治療之前，應進行心電圖檢查，QT 間期延長 (男性 QTc>450ms、女性 QTc>470ms) 的患者不應接受小劑量大環(huán)內酯類藥物。
在開始小劑量大環(huán)內酯類藥物治療一個月后增加劑量、加用其它有潛在增加 QT 間期的藥物時，應復查心電圖，發(fā)生 QT 間期延長應停止使用大環(huán)內酯類藥物。
3. 肝功能
在開始小劑量大環(huán)內酯類藥物治療之前，應測定基線肝功能，治療一個月后再次進行肝功能檢查，隨后治療期間每六個月檢查一次。
4. 耳毒性
在開始小劑量大環(huán)內酯類藥物治療之前，應詢問患者是否有聽力或平衡障礙。告知患者使用大環(huán)內酯類藥物治療后，聽力或前庭功能可能發(fā)生可逆性惡化。有聽力或前庭功能障礙的患者如希望繼續(xù)治療，應定期隨訪聽力或平衡覺。
5. 細菌耐藥性
在開始低劑量大環(huán)內酯單藥治療之前，應詢問患者是否有非結核分枝桿菌（NTM）感染史?，F(xiàn)存 NTM 感染應參照指南進行管理，不用大環(huán)內酯治療。已治愈的 NTM 疾病可用單用低劑量大環(huán)內酯治療。
如臨床可疑 NTM 疾病，應在開始治療前留取痰標本對患者進行篩查。若潛在致病菌培養(yǎng)呈陽性，則低劑量大環(huán)內酯治療是禁忌癥。
我國于 2015 年發(fā)布了《抗菌藥物超說明書用法專家共識》，相比 BTS 證據(jù)總結，該專家共識中涵蓋的疾病和藥物種類更多。筆者對其中關于大環(huán)內酯類藥物超說明書用法的證據(jù)等級評價進行了匯總：
這份證據(jù)總結解決了什么問題？
介紹了大環(huán)內酯在成人慢性呼吸疾病中的抗菌藥物的超說明書用法
明確何種癥狀嚴重程度下需要啟動小劑量大環(huán)內酯類藥物治療
啟動大環(huán)內酯類藥物前的干預措施
對每種疾病提供具體的用藥方案
強調治療周期及確定是否繼續(xù)用藥前所需評估的指標和相應測評工具
清晰的藥物副作用監(jiān)測和管理策略
需要強調的是，這份證據(jù)總結只對長期小劑量口服大環(huán)內酯類藥物用于支氣管擴張給出了強推薦：大環(huán)內酯類藥物用于支氣管擴張急性加重每年三次及以上的患者以減少惡化頻率，并強調療程至少為 6 個月；大環(huán)內酯藥物用于哮喘、COPD、OBs 和咳嗽的證據(jù)較弱，僅能為臨床實踐提供建議。
作者：藍鯨曉虎
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