大環(huán)內(nèi)酯類藥物是具有大環(huán)內(nèi)酯環(huán)基本結(jié)構(gòu)的一類藥物，也是大環(huán)內(nèi)酯類藥物家族中的一個重要類別，其代表藥物為紅霉素。近年來有越來越多的研究表明，除了抗菌以外，該類藥物還具有不依賴于其抗菌作用和非甾體活性的抗菌外作用。
2017 年中國呼吸科專家組在查閱近年國內(nèi)外重要文獻的基礎(chǔ)上，發(fā)布了《大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專家共識》，系統(tǒng)闡述了該類藥物的抗菌外作用在慢性呼吸疾病治療中的重要或潛在價值。
本文為《大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專家共識》讀書筆記，完整版共識全文請查看《中華內(nèi)科雜志》2017 年 7 月第 56 卷第 7 期。
按化學(xué)結(jié)構(gòu)，常見的大環(huán)內(nèi)酯類藥物包括：12 元環(huán)（如酒霉素）、14 元環(huán)（如紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素）、15 元環(huán)（如阿奇霉素），以及 16 元環(huán)（如螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、吉他霉素）等多種亞類。其中，14 元環(huán)、15 元環(huán)藥物的抗菌外作用最明顯。
大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要作用于細菌核糖體 50S 亞基，通過抑制蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗菌作用，臨床常用于治療肺炎鏈球菌等革蘭陽性菌及流感嗜血桿菌等引起的呼吸道和軟組織感染，且對嗜肺軍團菌、支原體、衣原體、非典型分枝桿菌、幽門螺桿菌（克拉霉素）和部分立克次體也有效。
除抗菌作用以外，具有抗菌外作用的大環(huán)內(nèi)酯類藥物還可產(chǎn)生以下效應(yīng)：
1. 通過抑制微生物粘附、阻斷細菌毒性因子作用、減少細菌外毒素、生物膜或酶生成等機制，產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用；
2. 通過抑制中性粒細胞浸潤及彈性蛋白酶產(chǎn)生、提高自然殺傷細胞活性、抑制炎性細胞及其細胞因子和炎性介質(zhì)釋放等機制，發(fā)揮抗炎作用；
3. 通過抑制氣道黏液高分泌、促進支氣管上皮細胞纖毛運動、改善多種慢性氣道疾病的氣道功能，減少呼吸道感染的反復(fù)發(fā)生。
4. 通過抑制細胞間黏附分子-1 上調(diào)而發(fā)揮抗病毒作用，并能抑制病毒感染觸發(fā)的促炎細胞因子生成。
5. 紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物能升高組織蛋白去乙?；?2 水平，恢復(fù)吸煙患者的激素敏感性；克拉霉素可抑制 IL-17 和 TNF-α 活性，在激素不敏感性過敏性氣道疾病中發(fā)揮抗炎作用，進而產(chǎn)生激素節(jié)省效應(yīng)，減少激素依賴或抵抗性哮喘患者的激素用量。
1. 彌漫性泛細支氣管炎（DPB）：現(xiàn)已證實紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等 14 元及 15 元環(huán)藥物對 DPB 有效；而 16 元環(huán)藥物對 DPB 無效。
（1）DPB 診斷確立后，應(yīng)盡快口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物，早期治療效果較好。用藥方案包括：紅霉素，每日 400/600 mg。如紅霉素?zé)o效或無法耐受，可選擇克拉霉素，每日 200/400 mg（國內(nèi)劑型為 250 mg），或羅紅霉素每日 150/300 mg。
（2）一般用藥 2～3 個月可有明顯療效，建議療程至少 6 個月，隨后進行整體療效評估，如果有效，應(yīng)完成至少 2 年的持續(xù)治療。
（3）經(jīng)治 2 年后，如臨床、肺功能及影像學(xué)表現(xiàn)明顯改善，或病情穩(wěn)定、日常活動無明顯受限，可結(jié)束治療；如果停止藥后病情反復(fù)，可重新開始治療；
（4）對伴有廣泛支氣管擴張或呼吸衰竭的晚期患者，如果紅霉素治療有效，建議療程在 2 年以上。
應(yīng)用紅霉素治療后，DPB 患者的 5 年生存率已從原來的極低上升至 90% 以上。而且早期診斷、早期治療，有治愈可能。
2. 慢性鼻-鼻竇炎（CRS）：細菌生物膜形成可能是復(fù)發(fā)和難治性 CRS 發(fā)生并持續(xù)存在的一個重要因素。
而大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗感染、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制黏液分泌、抑制細菌生物被膜形成等作用，可顯著改善 CRS 的預(yù)后。
（1）羅紅霉素每日 150 mg 口服治療 3 個月，可顯著改善患者的 CRS 癥狀評分及炎癥指標。慢性鼻竇炎伴鼻漏或鼻后漏患者使用克拉霉素治療 6 個月，可使部分患者免于鼻內(nèi)鏡手術(shù)。
（2）據(jù)研究，不同表型 CRS 對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的治療反應(yīng)存在一定差異，提示 CRS 患者使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療之前需進行分型。
（3）歐洲相關(guān)指南認為長期服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如克拉霉素）治療慢性鼻竇炎，可取得等同于手術(shù)或應(yīng)用激素的療效，推薦將其用于不伴有鼻息肉，且 IgE 正常 CRS（A 級推薦），或伴有鼻息肉 CRS（C 級推薦）的治療，而未推薦其他抗菌藥物。
（4）中國 CRS 診斷和治療指南（2012 年版）認為，14 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可用于不伴有鼻息肉、常規(guī)藥物治療效果不佳、無嗜酸性粒細胞增多、IgE 正常、變應(yīng)原檢測陰性的非變應(yīng)性 CRS 患者。
CRS 患者可使用小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（1/2 的常規(guī)劑量，如克拉霉素，250 mg/d）長期口服，療程不短于 12 周。不推薦鼻內(nèi)鏡手術(shù)后常規(guī)使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，但對于術(shù)后 4 周以上，鼻黏膜仍呈持續(xù)充血、腫脹并伴有膿性分泌物的患者，可考慮使用。
3. 支氣管擴張：大環(huán)內(nèi)酯類藥物因同時具備抗菌與免疫調(diào)節(jié)雙重特性，在該病治療中受到越來越多的重視。
（1）有多項研究證實，長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療支氣管擴張癥，能抑制多種炎癥因子表達，抑制氣道黏液分泌，降低氣道高反應(yīng)性，減少患者痰量和急性加重次數(shù)，進而改善其肺功能及生活質(zhì)量。
（2）此前研究多使用小劑量紅霉素（500 mg，2 次/d），或阿奇霉素（1 000 mg，每周 1 次），或羅紅霉素（小兒 4 mg/kg，2 次/d），療程 8～12 周。
（3）考慮到大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療該病的用法、用量、療程均不一致，且存在一定不良反應(yīng)，目前不推薦其常規(guī)用于支氣管擴張癥。
4. 肺囊性纖維化：大環(huán)內(nèi)酯類藥物因其抗炎、免疫調(diào)節(jié)、減少氣道黏液分泌等作用，可減少患者癥狀急性發(fā)作，改善其氣道阻塞及肺功能。
（1）國外有研究表明，阿奇霉素對有慢性銅綠假單胞菌感染史囊性纖維化患者的療效優(yōu)于無該菌感染史的患者。推測可能與該類藥物抑制細菌生物膜的形成有關(guān)。
（2）目前美國囊性纖維化委員會推薦年齡 > 6 歲，且有銅綠假單胞菌感染的囊性纖維化患者使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。英國推薦對傳統(tǒng)治療效果不佳的該病患者均使用阿奇霉素。
對于臨床確診的囊性纖維化，可考慮使用低劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物，如克拉霉素 250 mg/d，療程 2 周～1 年。但其療效與安全性尚需多中心研究來印證。
5. 重癥哮喘：有研究顯示，阿奇霉素對哮喘模型的氣道炎癥，特別是中性粒細胞炎癥，有抑制作用，且這種作用與其抗菌效果無關(guān)。但大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療哮喘的臨床研究結(jié)果并不一致。
（1）對非重癥哮喘的一些小樣本臨床研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療可改善患者的無癥狀天數(shù)、發(fā)作次數(shù)、生活質(zhì)量等指標，但不能改善肺功能。
而對重癥哮喘的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用小劑量阿奇霉素治療 6 個月，不能改善患者的哮喘急性加重率。
（2）新發(fā)表的歐洲呼吸病學(xué)會/美國胸科學(xué)會重癥哮喘指南，不推薦將阿奇霉素用于重癥哮喘的治療，依據(jù)是此類治療的循證證據(jù)并不充分，可能增加細菌對該類藥物的耐藥風(fēng)險，且臨床獲益較小。
（3）中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會哮喘學(xué)組發(fā)表的「難治性哮喘診斷與處理專家共識」認為，小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能對中性粒細胞性難治哮喘有益。但今后應(yīng)有更多設(shè)計良好、樣本更大的多中心研究來加以驗證。
6. 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）：克拉霉素、紅霉素和阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物，可通過其抗菌、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，減少 COPD 急性加重發(fā)作。
美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸病學(xué)會的 COPD 共識意見還認為，長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物能增強患者的巨噬細胞吞噬活性和抗病毒效應(yīng)。
（1）隨機對照和 Meta 分析研究均證實，長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物能顯著減少 COPD 患者急性加重風(fēng)險和急性加重持續(xù)時間，進而改善其生活質(zhì)量。
（2）目前建議的用法為：阿奇霉素 250～500 mg，每周 3 次（隔日 1 次）；紅霉素 125 mg，3 次/d，或 250 mg，2 次/d；克拉霉素 250 mg，2 次/d。已有研究證實，該類藥物需要 6～12 個月的長期使用方能有效；如無明確不良反應(yīng)，還可應(yīng)用更長時間。
7. 隱源性機化性肺炎：該病是一種無明確致病原或其他臨床伴發(fā)疾病的機化性肺炎，對激素治療反應(yīng)較好，但往往需較長時間起效，容易引起不良反應(yīng)。
此前有研究顯示，輕癥隱源性機化性肺炎單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療 3～14 個月后，可使 80% 患者的癥狀緩解，另 20% 患者在添加激素治療后也有癥狀改善。
而共識認為，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療該類肺炎仍缺乏對照研究，證據(jù)等級較差。對于其輕癥患者可嘗試單用小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療 3～6 個月，而復(fù)發(fā)性患者不建議單獨使用。
8. 呼吸道病毒感染：有研究表明，克拉霉素對流感病毒、人呼吸道合胞病毒感染有抑制作用，并能預(yù)防其繼發(fā)細菌感染。
但該類藥物在鼻病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒感染中的臨床獲益，目前仍存在爭議，有待進一步研究證實。
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