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能否整理大環(huán)內(nèi)酯類藥物的相關(guān)知識？
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（以下簡稱大環(huán)內(nèi)酯類）系指由具有大環(huán)內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的不同化合物構(gòu)成的一個家族，其活性源自大環(huán)內(nèi)酯環(huán)。大環(huán)內(nèi)酯環(huán)是由一個多元碳的內(nèi)酯環(huán)附著一個或多個脫氧糖所構(gòu)成的一類聚酮化合物，如紅霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
圖01 紅霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)大環(huán)內(nèi)酯類藥物可是一個龐大的家族，不信你看↓紅霉素為第一個用于臨床的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其后問世的地紅霉素、交沙霉素、麥迪霉素等第一代大環(huán)內(nèi)酯類對胃酸不穩(wěn)定，生物利用度低。第二代如羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等提高了對胃酸的穩(wěn)定性和生物利用度，抗菌活性增強(qiáng)。第三代為酮內(nèi)酯類，其對第一、二代耐藥菌有良好作用，且抗菌譜廣。
大家比較熟悉的是大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌作用，除此之外，大環(huán)內(nèi)酯類還有抗菌以外的作用。通過抑制蛋白質(zhì)的合成發(fā)揮作用，通常為快速抑菌劑，高濃度時為殺菌劑。
對大多數(shù)G 菌、部分G-菌、厭氧菌及一些非典型致病菌均有效（對葡萄球菌屬、各組鏈球菌、肺炎雙球菌、破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌、白喉桿菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、百日咳桿菌、軍團(tuán)菌屬等具強(qiáng)大抗菌活性；對梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、肺炎支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分枝桿菌等非典型病原體也有良好抗菌作用。）
大環(huán)內(nèi)酯類對需氧G 球菌具有較強(qiáng)抗生素后效應(yīng)（PAE）。
除了大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌作用，其在抗炎及調(diào)節(jié)氣道分泌、免疫調(diào)節(jié)、激素節(jié)省效應(yīng)等都發(fā)揮一定作用。表02 大環(huán)內(nèi)酯類非抗菌作用大環(huán)內(nèi)酯類穿透性強(qiáng)，組織濃度高，痰、皮下組織及膽汁中濃度明顯高于血藥濃度，但不易透過血腦屏障。能進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮抗菌作用，這是β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類所不及的。 表03 常用大環(huán)內(nèi)酯類藥代動力學(xué)及常用劑量
另外，此類藥物為肝藥酶抑制劑，經(jīng)CYP3A4代謝的藥物均可受到其影響。通常紅霉素與CYP3A4結(jié)合力最強(qiáng)，羅紅霉素、交沙霉素、螺旋霉素及克拉霉素等次之，阿奇霉素與地紅霉素等最弱。明白了大環(huán)內(nèi)酯類的基礎(chǔ)藥理知識后，我們要開始應(yīng)用啦，俗話說，“是騾是馬，拿出來溜溜才知道”。
上面我們提到，大環(huán)內(nèi)酯類藥物有抗菌作用和非抗菌作用，因此，我們講臨床應(yīng)用的時候，我們也從兩方面進(jìn)行講述。1.大環(huán)內(nèi)酯類抗菌作用的臨床應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類可作用于多數(shù)細(xì)菌，尤其復(fù)雜繁瑣，小編就整理了一份導(dǎo)圖，方便大家查看。圖02 大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌作用
其次，大環(huán)內(nèi)酯類的非抗菌作用在臨床上也應(yīng)用得很廣泛。
大環(huán)內(nèi)酯類不依賴抗菌效應(yīng)的抗炎、調(diào)節(jié)氣道分泌及免疫調(diào)節(jié)作用是其在呼吸系統(tǒng)中廣泛應(yīng)用的重要原因。治療DPB最有效的藥物（16元環(huán)已證實無效），作用機(jī)制與其抗炎作用及潛在的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制等有關(guān)，與抗細(xì)菌感染關(guān)系不大。表04 DPB藥物的選擇及每日劑量
目前CRS經(jīng)綜合治療后仍有超過30%的患者癥狀難以控制。生物膜可能是復(fù)發(fā)性和難治性CRS炎癥發(fā)生和持續(xù)存在的一個重要因素。因此，可分解或阻止生物膜形成的藥物已成為治療頑固性CRS的新選擇。大環(huán)內(nèi)酯類具有抗感染、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制黏液分泌、抑制細(xì)菌生物被膜形成等作用，臨床已將其應(yīng)用于CRS的治療。歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會CRS和鼻息肉診療指南(EPOS 2012版)指出，長期服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物如克拉霉素治療慢性鼻竇炎，可取得等同于手術(shù)或應(yīng)用激素的療效。中國CRS診斷和治療指南(2012年版)指出：14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物可用于不伴有鼻息肉CRS、常規(guī)藥物治療效果不佳、無嗜酸性粒細(xì)胞增多、IgE正常、變應(yīng)原檢測陰性的非變應(yīng)性CRS患者。推薦小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物(常規(guī)劑量的1/2)長期口服，療程不短于12周。2007年《中國慢性阻塞性肺疾病診治指南》指出，對Ⅰ級和Ⅱ級COPD急性加重，病原微生物通常為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌等，可選用大環(huán)內(nèi)酯類進(jìn)行治療。2014年《柳葉刀呼吸醫(yī)學(xué)雜志》認(rèn)為對于頻繁發(fā)作且對標(biāo)準(zhǔn)療法耐藥的COPD患者可考慮阿奇霉素作為維持治療。2015年美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸病學(xué)會《慢性阻塞性肺疾病共識意見》指出，長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類可預(yù)防COPD反復(fù)加重。除此之外，大環(huán)內(nèi)酯類還可治療支氣管擴(kuò)張、肺囊性纖維化、重癥哮喘、隱源性機(jī)化性肺炎、呼吸道病毒感染等。但目前部分應(yīng)用循證證據(jù)并不充分或是存在爭議，尚需更多的研究來驗證。作為胃動素受體激動劑，能刺激腸道蠕動，目前紅霉素、阿奇霉素多用。可用于胃腸神經(jīng)源性運(yùn)動病、術(shù)后胃腸道排空障礙、胃輕癱等胃腸動力障礙性疾病的治療；因具抗HP作用，可用于治療消化性潰瘍等。因其獨具的免疫調(diào)節(jié)作用而可用于腫瘤的治療，如紅霉素、羅紅霉素等。另外，需警惕2018年美國FDA警告造血干細(xì)胞移植后長期使用阿奇霉素可增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險。主要用于與HP感染相關(guān)病例，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。也能有效治療斑禿、自身免疫性血小板減少性紫癜及干燥綜合征等臨床常見自身免疫性疾病。
通過抗HP、抗炎、抗過敏和免疫調(diào)節(jié)等多種機(jī)理，用于治療銀屑病、白癜風(fēng)、過敏性紫癜、酒渣鼻等慢性、難治性皮膚疾病。①胃腸道功能紊亂
最常見，可能與類促胃腸動力作用有關(guān)。紅霉素發(fā)生率高于其他藥物。正常劑量時肝損害較小，長期大量應(yīng)用可引起膽汁淤積型肝炎。酯化后藥物如羅紅霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素等更易發(fā)生膽汁淤積性黃疸，故應(yīng)短期使用。對于血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常高限三倍時避免使用或停用。大環(huán)內(nèi)酯類可引起QT間期延長，并可能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室速，甚至室顫或猝死，此不良反應(yīng)雖罕見，但為致死性。2013年美國食品藥品監(jiān)督管理局也曾發(fā)出警告稱，阿奇霉素存在潛在致死性心律失常風(fēng)險。因此，心律失常高危患者用藥前應(yīng)權(quán)衡利弊。長期用藥可能導(dǎo)致聽力損害、平衡不佳和耳鳴，少見，呈劑量依賴性。一般用藥1-2周時出現(xiàn)，劑量高時易發(fā)生，停藥或減量后可恢復(fù)。⑤其他：過敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)副作用等。最后，筆者提醒廣大讀者，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的長期應(yīng)用帶來了抗生素的耐藥性問題，既往10年中耐藥率成倍增長，藥物的處方量與該地區(qū)的耐藥率顯著相關(guān)，因此務(wù)必要合理用藥，避免濫用。1. 楊寶峰,陳建國.藥理學(xué)（第3版）.2. 孫淑娟,龔燕.抗菌藥物治療學(xué)（2008年）.3. 汪復(fù),張嬰元.實用抗感染治療學(xué)（第2版）.4. 大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專家共識（2017年）.5. 《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專家共識》（2012年）.6. 《中西醫(yī)結(jié)合治療酒渣鼻專家共識》（2016年）.
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