?甲狀腺與糖尿病視網(wǎng)膜病變之間的聯(lián)系，還有這個(gè)危險(xiǎn)因素你別忽視！
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糖尿病微血管病變與甲狀腺軸的調(diào)控息息相關(guān)，診療千萬(wàn)要當(dāng)心 我們都知道，糖尿病視網(wǎng)膜病變 （DR） 是糖尿病常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。但DR的發(fā)病機(jī)制你知道嗎？它還與甲狀腺之間存在著密切聯(lián)系你又了解嗎？在剛剛結(jié)束的'北京大學(xué)內(nèi)分泌代謝與生殖健康學(xué)術(shù)研討會(huì)暨國(guó)家級(jí)繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班'上，來(lái)自北·國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科主任郭立新教授 就《甲狀腺軸與糖尿病視網(wǎng)膜病變》的研究進(jìn)展進(jìn)行了專題報(bào)告，下面就讓我們帶著這兩個(gè)問(wèn)題，一起在郭教授的演講里尋找答案吧！ 糖尿病患者為什么會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變？ 美國(guó)Wisconsin糖尿病性視網(wǎng)膜流行病學(xué)研究顯示[1] （15.3%-21.9%） 及黑人 （27.7%-36.7%） 。可見(jiàn)糖尿病視網(wǎng)膜在我國(guó)的發(fā)病率并不低，迫切需要受到我們的重視。
圖1 美國(guó)Wisconsin糖尿病性視網(wǎng)膜流行病學(xué)研究結(jié)果 DR發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)包括氧化應(yīng)激、終末糖基化產(chǎn)物的產(chǎn)生、蛋白激酶C的活化、炎癥反應(yīng)、多元醇及己糖胺通路的改變等等。高血糖癥損傷的早期和主要靶點(diǎn)是視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)，最初糖尿病視網(wǎng)膜病變的特點(diǎn)表現(xiàn)為以下幾種形態(tài)學(xué)變化，包括周細(xì)胞減少，基底膜增厚，血管通透性增加，血管閉塞和血管閉塞微動(dòng)脈瘤。
圖2 周細(xì)胞在DR發(fā)病機(jī)制中的作用 研究表明，高糖會(huì)誘導(dǎo)周細(xì)胞損傷，其通過(guò)介導(dǎo)氧化應(yīng)激、多元醇通路、己糖胺通路和糖基化終末產(chǎn)物的異常來(lái)導(dǎo)致周細(xì)胞的凋亡，從而使毛細(xì)血管閉塞和毛細(xì)血管通透性的增加，破壞血視網(wǎng)膜屏障，是產(chǎn)生血管滲漏的主要原因。 除此之外， 經(jīng)典的DR危險(xiǎn)因素還包括高血糖、高血壓、肥胖、高血脂、白蛋白尿、病程等等，那么除此之外，是否還有在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之外影響DR發(fā)生的因素呢？
圖3 經(jīng)典的DR危險(xiǎn)因素 郭教授提出一個(gè)值得思考的命題，不同的糖尿病分型之間DR的發(fā)生率是否一致呢？ 郭教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究納入了2017年1月1日至2018年12月31日在北內(nèi)分泌科住院并診斷為糖尿病的成人患者，通過(guò)聚類分析得出5個(gè)亞型，各亞型基本特點(diǎn)與國(guó)際結(jié)果一致。但各亞型的并發(fā)癥、合并癥的患病率還是存在很大差異的，其中SIDD （嚴(yán)重胰島素缺乏型） 糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率最高，與瑞典隊(duì)列的結(jié)果一致。 郭教授緊接著又提到，甲狀腺功能變化與T1DM、T2DM都有著密切的聯(lián)系，那么甲狀腺功能改變是否會(huì)影響視網(wǎng)膜病變的發(fā)生呢？ 血清TSH為DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 甲狀腺激素FT 3 、FT4 的分泌受腺垂體分泌的促甲狀腺激素 （TSH） 的控制，其作用廣泛而持久，幾乎遍及全身各組織、器官。其主要作用是促進(jìn)物質(zhì)與能量代謝，促進(jìn)生長(zhǎng)和發(fā)育的過(guò)程，其在血管內(nèi)皮功能紊亂及微血管病變也存在關(guān)聯(lián)。以往FT3 、FT4 、TSH與DR相關(guān)性研究結(jié)果不盡相同，有研究指出，TSH可能是糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但目前還沒(méi)有相關(guān)的機(jī)制證明。 郭教授團(tuán)隊(duì)對(duì)糖尿病合并DR與非DR組基線資料及血清TSH水平進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，DR組的病程、收縮壓、HbA1c 其后對(duì)研究人員的血清TSH水平分層后再進(jìn)行DR患病率比較，結(jié)果顯示， TSH與DR患病率呈現(xiàn)顯著性差異 （P<0.001） ，提示二者可能相關(guān)。 其后進(jìn)行的T2DM患者DR患病率的單因素Logistic回歸分析也再次證實(shí)了血清TSH為DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但對(duì)于血清TSH與DR嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究中并未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。
圖4 血清TSH與DR患病率、嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究結(jié)果 視網(wǎng)膜周細(xì)胞上具有表達(dá)生物學(xué)活性的TSHR 我們知道，促甲狀腺激素受體（TSHR）可以在多種非甲狀腺組織中，TSH與這些受體結(jié)合誘導(dǎo)組織細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。那么TSH究竟是如何影響DR的發(fā)展呢？TSH是否通過(guò)線粒體凋亡通路來(lái)誘導(dǎo)周細(xì)胞的損傷呢？ 郭教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)一系列基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，TSH刺激確實(shí)進(jìn)一步加重高葡萄糖誘導(dǎo)的周細(xì)胞凋亡，也進(jìn)一步加重高葡萄糖誘導(dǎo)的細(xì)胞線粒體內(nèi)ROS簇集，以及線粒體代謝功能損傷。同時(shí)還證明了人的視網(wǎng)膜周細(xì)胞膜上有穩(wěn)定表達(dá)的TSHR，且其在TSH促凋亡過(guò)程中起著不可或缺的作用。 研究結(jié)論表明：1.T2DM患者血清TSH水平為DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2. TSH通過(guò)TSHR介導(dǎo)的線粒體凋亡加重高葡萄糖誘導(dǎo)的人視網(wǎng)膜PCs凋亡。 FT3 、FT4 與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議。 最后，郭教授還介紹了其團(tuán)隊(duì)在TSH與糖尿病神經(jīng)病變相關(guān)性研究中的成果，郭教授總結(jié)道：“甲狀腺軸功能變化是人體內(nèi)最重要的病例異常之一，后續(xù)有可能產(chǎn)生一系列的變化和效應(yīng)。目前我們已證實(shí)人視網(wǎng)膜周細(xì)胞、施萬(wàn)細(xì)胞和足細(xì)胞上均存在TSHR，且TSH與糖尿病視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變相關(guān)，由于多個(gè)組織器官均具有TSHR，因此，今后在臨床上我們對(duì)糖尿病患者進(jìn)行并發(fā)癥干預(yù)時(shí)也應(yīng)密切關(guān)注TSH的變化?！?/span> 注解：圖片與內(nèi)容均來(lái)自'北京大學(xué)內(nèi)分泌代謝病與生殖健康學(xué)術(shù)研討會(huì)'中郭立新教授的分享。
郭立新 教授
· 醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師 · 北·國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科主任 · 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)候任主任委員 · 北京醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)會(huì)長(zhǎng) · 北京醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)前任主任委員 · 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科分會(huì)常委兼副總干事 · 中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組副組長(zhǎng) · 中國(guó)藥品安全合作聯(lián)盟專家委員會(huì)副主任委員 · 中國(guó)科協(xié)全國(guó)糖尿病科普專家團(tuán)秘書(shū)長(zhǎng) · 《中華內(nèi)分泌代謝雜志》、《中國(guó)糖尿病雜志》、《中華保健醫(yī)學(xué)雜志》、《中華國(guó)際醫(yī)學(xué)論壇》、《中華臨床營(yíng)養(yǎng)雜志》、《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志》、《中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志》、《藥品評(píng)價(jià)雜志》等雜志編委/常務(wù)編委；《糖尿病天地.臨床雜志》執(zhí)行主編；《中華糖尿病雜志》副總編輯 參考文獻(xiàn)：
[1]K. K. Thao, B. Arndt, A. Tandias et al., “The Prevalence of Type 2 Diabetes Mellitus in a Wisconsin Hmong Patient Population,” WMJ : official publication of the State Medical Society of Wisconsin, vol. 114, no. 5, pp. 190–195, 2015. [2]J.-H. Yun, H.-S. Jeong, K.-J. Kim et al., “β-Adrenergic receptor agonists attenuate pericyte loss in diabetic retinas through Akt activation,” FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, vol. 32, no. 5, pp. 2324–2338, 2018. [3]N. Cheung, P. Mitchell, and T. Y. Wong, “Diabetic retinopathy,” Lancet (London, England), vol. 376, no. 9735, pp. 124–136, 2010. 本文首發(fā)丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道
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