隱源性卒中（CS）是指目前經(jīng)過全面的檢查和診斷評估仍然無法明確病因的癥狀性腦梗死。也有學(xué)者認(rèn)為CS的定義應(yīng)該更廣泛，還應(yīng)包括未進行完善評估和發(fā)現(xiàn)兩種或多種病因但不能確定哪種病因為真正病因的患者。事實上CS并非無原因可查，可能是由于病因持續(xù)時間短暫或隱匿，不易被檢測到；或者對疾病的認(rèn)識不夠全面、檢查手段不成熟，導(dǎo)致目前無法發(fā)現(xiàn)病因。CS的發(fā)病率因檢查手段和診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同具有較大差異，約占缺血性卒中的10%～40%。隨著對卒中病因?qū)W和發(fā)病機制研究的深入及醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CS比例會逐漸下降。尋找CS病因是一個具有個體化和挑戰(zhàn)性的問題，本文對CS的病因研究進展進行綜述，以增進臨床醫(yī)師對其了解，及早發(fā)現(xiàn)卒中病因、及早防治。
隱匿性心房顫動
心房顫動（簡稱房顫）是缺血性卒中的常見病因之一，占所有缺血性卒中病因的1/4。隱匿性房顫通常沒有癥狀，檢出率不高。研究表明有癥狀的房顫和無癥狀的房顫患者在5年的隨訪中病死率和終點事件的發(fā)生率無明顯差異，因此隱匿性房顫的檢測至關(guān)重要高齡、左心房擴大、既往有缺血性事件病史的患者，隱匿性心房顫動的檢出率增加CS患者可通過延長監(jiān)測時間提高房顫檢出率，隱匿性房顫的檢出率9個月為9％，1年為12％，3年為30％研究顯示，皮下植入式記錄儀監(jiān)測30天時的房顫檢出率明顯高于24小時動態(tài)心電圖。近年來檢測隱匿性房顫的技術(shù)發(fā)展迅速，體外循環(huán)記錄儀可持續(xù)監(jiān)測心電活動2～4周，皮下環(huán)路心臟記錄儀能夠檢測心電活動1～3年，在需要內(nèi)置起搏器或除顫治療的患者中，植入的治療裝置可檢測到3年或更長時間內(nèi)的房顫。發(fā)現(xiàn)隱匿性房顫可指導(dǎo)CS的治療，但目前對經(jīng)過長時間監(jiān)測發(fā)現(xiàn)隱匿性房顫的卒中患者，進行抗凝治療是否獲益尚無良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
先天性心肺血管發(fā)育異常導(dǎo)致的反常性栓塞
反常性栓塞（PE）指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血凝塊或其他栓子,通過房室缺口異常的動靜脈交通支進入體循環(huán)，導(dǎo)致腦栓塞或心、腎及外周動脈的栓塞。研究顯示PE是CS的重要原因之一，包括卵圓孔未閉、房間隔瘤、肺動靜脈畸形等，其中最常見的是卵圓孔未閉，卵圓孔未閉導(dǎo)致的PE與年齡、Vasaval動作、卒中前長時間的久坐少動、下肢或骨盆的靜脈血栓形成、高凝狀態(tài)、合并有先兆的偏頭痛病史等有關(guān)。目前卵圓孔未閉的診斷方法包括經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗和經(jīng)食道超聲心動圖（TEE）檢查。房間隔瘤指房間隔整體或局部向任何一側(cè)心房突出的心臟結(jié)構(gòu)畸形，當(dāng)肺循環(huán)或右心壓力增高時，易發(fā)生右向左分流，導(dǎo)致PE，是CS的原因之一，TEE是診斷房間隔瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。肺動靜脈畸形指一支或多支肺動脈直接與肺靜脈相連，血液不經(jīng)過毛細(xì)血管網(wǎng)，直接進入肺靜脈，回到左心，形成右向左分流，導(dǎo)致體循環(huán)栓塞，肺動脈造影是診斷肺動靜脈畸形的金標(biāo)準(zhǔn)。
隱匿性動脈粥樣硬化斑塊
主動脈的動脈粥樣硬化斑塊部位隱匿，是中老年CS患者首先考慮的病因之一。主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊是重要的栓子來源之一，升主動脈和主動脈弓近端易損斑塊隨著血流進入顱內(nèi)，導(dǎo)致顱內(nèi)栓塞性事件，因此與CS關(guān)系密切。近年來發(fā)現(xiàn)降主動脈和主動脈弓遠(yuǎn)端存在逆行血流，斑塊脫落的栓子隨逆行血流到達腦循環(huán)導(dǎo)致腦栓塞，也是CS的病因之一。主動脈粥樣硬化斑塊的大小、特點與卒中風(fēng)險密切相關(guān)，當(dāng)斑塊＞4ｍｍ或不穩(wěn)定，卒中風(fēng)險明顯增加。TEE是診斷主動脈粥樣硬化斑塊的金標(biāo)準(zhǔn)，主動脈弓的高分辨MRI具有更高的分辨率，可以顯示主動脈及其分支。顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊若未導(dǎo)致血管管腔狹窄，常規(guī)血管造影很難顯示。顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊脫落可以導(dǎo)致遠(yuǎn)端栓塞，此外主干的斑塊也可以堵塞穿支動脈的開口，導(dǎo)致穿支動脈分布區(qū)的梗死，因此與CS關(guān)系密切，高分辨MRI是診斷顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的金標(biāo)準(zhǔn)。
腫瘤相關(guān)的卒中
惡性腫瘤患者缺血性卒中發(fā)生率明顯增加，尸檢結(jié)果顯示高達15％，一部分患者臨床癥狀不明顯未進行診治，因此臨床診斷率低于尸檢結(jié)果。一項對腦卒中患者的影像學(xué)檢查研究顯示，惡性腫瘤患者多發(fā)性腦梗死的發(fā)生率是對照組的4倍。對于惡性腫瘤患者發(fā)生卒中的發(fā)病機制，目前認(rèn)為一方面與腫瘤對血管的直接影響有關(guān)，另一方面與腫瘤導(dǎo)致的高凝狀態(tài)有關(guān)。腫瘤可以壓迫動脈血管，導(dǎo)致動脈供血區(qū)缺血，也可以壓迫靜脈或靜脈竇，導(dǎo)致腦靜脈或靜脈竇血栓形成。腫瘤也可以侵襲血管，導(dǎo)致血管閉塞，瘤栓可以直接阻塞血管。放射治療可導(dǎo)致血管損傷。惡性腫瘤常伴發(fā)高凝狀態(tài)，一方面與腫瘤直接或間接釋放的組織因子和癌性促凝物質(zhì)等產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)有關(guān)；另一方面與腫瘤細(xì)胞進入血液循環(huán)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板激活等有關(guān)?；熕幬镆部纱龠M血栓形成。對于CS患者，沒有統(tǒng)一的方法來篩查惡性腫瘤，應(yīng)根據(jù)具體情況進行腫瘤相關(guān)指標(biāo)篩查。
阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征
阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征（OSAS）指各種原因?qū)е碌纳虾粑啦糠只蛲耆枞?，睡眠中反?fù)發(fā)生呼吸暫停和低通氣，導(dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠結(jié)構(gòu)的改變。研究表明，OSAS是卒中的危險因素之一，呼吸暫停次數(shù)＞36次／小時的OSAS患者新發(fā)卒中的風(fēng)險是正常人的3.3倍。OSAS導(dǎo)致的一系列病理生理改變與卒中密切相關(guān)：（1）低氧和高碳酸血癥可過度激活交感神經(jīng)，釋放兒茶酚胺，導(dǎo)致血壓升高，易誘發(fā)心律失常，高血壓和心律失常均可使卒中風(fēng)險增加。低氧和高碳酸血癥可促進血管緊張素和內(nèi)皮素等血管活性物質(zhì)釋放，誘發(fā)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，使血管內(nèi)皮功能失調(diào)，也可促進氧自由基的產(chǎn)生，啟動和加速動脈硬化過程。（2）長期慢性缺氧使紅細(xì)胞數(shù)量增加，同時OSAS患者血小板聚集性增加，纖維蛋白原水平增高，凝血因子活性增強。（3）OSAS患者常合并高血脂、肥胖、糖尿病、胰島素抵抗等，均可增加卒中風(fēng)險。對于CS患者，應(yīng)關(guān)注是否存在OSAS，持續(xù)正壓通氣是治療OSAS的首選方法。
高凝狀態(tài)
近來研究表明，高凝狀態(tài)與CS關(guān)系密切，高凝狀態(tài)常導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血栓形成。腦靜脈系統(tǒng)血栓形成的臨床表現(xiàn)不具有特征性，常伴有頭痛。梗死部位的分布不符合腦動脈的分布區(qū)，常伴有出血。遺傳性高凝狀態(tài)包括蛋白C和蛋白S缺乏、抗凝血酶缺乏、凝血因子V基因Leiden突變、高胱氨酸尿、脂蛋白血癥、真性紅細(xì)胞增多癥、纖維蛋白原病等。若CS患者比較年輕，沒有傳統(tǒng)的血管病危險因素，伴有靜脈或動脈栓塞史或有凝血功能障礙的家族史，應(yīng)進行遺傳性易栓癥的篩查。獲得性的高凝狀態(tài)包括抗磷脂抗體綜合征、妊娠、產(chǎn)褥期、脫水、肝腎疾病、營養(yǎng)不良、膿毒血癥、惡性腫瘤、口服避孕藥物等。對于CS患者，尤其是伴有上述相關(guān)因素者，應(yīng)進行高凝狀態(tài)的篩查。
高同型半胱氨酸血癥
同型半胱氨酸（Hcy）是甲硫氨酸的代謝產(chǎn)物，參與體內(nèi)的甲基化過程。我國的高血壓防治指南將空腹血漿Hcy水平＞10μｍol／Ｌ定義為高 Hcy血癥。Hcy水平升高可能與多項因素相關(guān)，包括遺傳性缺陷、腎臟清除率下降、營養(yǎng)缺乏等。營養(yǎng)缺乏主要包括維生素Ｂ6、維生素Ｂ12及葉酸缺乏。近年來研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy血癥是缺血性卒中一項新的危險因素，Hcy升高可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、影響脂質(zhì)代謝，促進動脈粥樣硬化，導(dǎo)致血管管腔狹窄。目前關(guān)于高Hcy血癥與CS關(guān)系研究較少，但爭議較大。有研究發(fā)現(xiàn)CS患者與對照組比較，血漿Hcy水平無統(tǒng)計學(xué)差異。補充維生素Ｂ６、維生素Ｂ12及葉酸可降低血漿Hcy水平，但能否降低缺血性卒中的風(fēng)險尚需進一步研究。
基因遺傳病
腦卒中是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的多因素疾病，近年來遺傳因素在缺血中的作用越來越受到關(guān)注。伴皮層下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性遺傳腦動脈病（CADASIL）、伴皮層下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體隱性遺傳腦動脈?。?span>CARASIL）是導(dǎo)致青年缺血性卒中常見的單基因遺傳病。NOTCH3基因突變是診斷CADASIL的金標(biāo)準(zhǔn)，而CARASIL是由HTRAI基因突變所致。若有年輕女性患者除了缺血性卒中表現(xiàn)，還伴有視覺癥狀和聽力損害，應(yīng)考慮到Susac綜合征可能。此外，可表現(xiàn)為缺血性卒中的遺傳病還包括法布里病、線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作、鐮狀細(xì)胞病、Sneddon綜合征、Carney綜合征等。對于青年缺血性卒中患者，有陽性家族史且無傳統(tǒng)的血管病危險因素，應(yīng)考慮基因遺傳病的可能，進行基因測序篩查。
偏頭痛
偏頭痛是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，是卒中的一個新的危險因素，尤其是有先兆的偏頭痛，與缺血性卒中關(guān)系更密切。偏頭痛在中青年缺血性卒中的比例高達14％。偏頭痛患者發(fā)生的缺血性卒中包括在先兆性偏頭痛發(fā)作期出現(xiàn)的腦梗死或偏頭痛先兆時出現(xiàn)的腦梗死。偏頭痛性腦梗死多發(fā)生在后循環(huán)，常見于青年女性。偏頭痛誘發(fā)缺血性卒中的發(fā)病機制尚不明確，可能與皮層擴散抑制、內(nèi)皮功能障礙、炎性因子、Willis環(huán)解剖變異、基底動脈發(fā)育不良、遺傳因素、血管因素等有關(guān)。先兆性偏頭痛患者卵圓孔未閉的發(fā)生率增加，卵圓孔未閉導(dǎo)致的PE被認(rèn)為是先兆性偏頭痛的可能機制之一。目前在偏頭痛患者腦卒中的預(yù)防方面尚未明確封堵術(shù)的益處，但對于經(jīng)過仔細(xì)選擇的患者，封堵術(shù)可以作為一項治療方案選擇。
自身免疫性疾病和風(fēng)濕性疾病
研究顯示，許多自身免疫性疾病與缺血性卒中關(guān)系密切，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腦卒中的發(fā)生率高達20％，多累及小血管，導(dǎo)致多發(fā)性微梗死。抗磷脂抗體綜合征是一種自身免疫性疾病，血栓形成可以發(fā)生在任何血管床。在動脈血管床，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累常見，可以表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中。對于年輕女性CS患者，若有反復(fù)流產(chǎn)史、網(wǎng)狀青斑、血小板減少等，應(yīng)進行抗磷脂抗體的篩查。其他自身免疫性或風(fēng)濕性疾病也可影響顱內(nèi)外的血管，包括結(jié)節(jié)性多動脈炎、大動脈炎、巨細(xì)胞動脈炎、亞急性甲狀腺炎、白塞氏病、結(jié)節(jié)病、嗜酸性肉芽腫、干燥綜合征等。當(dāng)CS患者伴有自身免疫性及風(fēng)濕類疾病全身性的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)血管多發(fā)、不規(guī)則的狹窄，應(yīng)考慮到此類疾病。
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