▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯
世界上沒有絕對的痛苦，也沒有絕對的快樂。在強烈的痛苦或壓力結(jié)束后，人們往往會產(chǎn)生“如釋重負”的解脫快感。這樣微妙的情緒體驗是如何發(fā)生的，對于我們的心理健康又有著怎樣的作用？
在一篇發(fā)表于《神經(jīng)元》（Neuron）期刊的最新論文中，浙江大學(xué)胡海嵐教授研究團隊對其背后的神經(jīng)機制開展了深入研究，揭示了解脫快感可能是一種天然抗抑郁的韌性機制，它讓我們的內(nèi)心變得強大，不會輕易被負面情緒打敗。研究指出，增強解脫快感可促進個體的抗抑郁水平，因此有望帶來預(yù)防、早期干預(yù)抑郁癥的全新策略。
人們很早就觀察到，一種強烈情緒的結(jié)束時，會自然伴生另一種相反的情緒。上世紀70年代，心理學(xué)家Richard Solomon提出“動機的對立過程理論”(opponent-process theory of motivation)，認為對立的情緒體驗過程將促進人形成新的動機行為。
我們知道，多巴胺獎賞系統(tǒng)在情感、獎賞等生理性為中至關(guān)重要。當(dāng)我們面臨長期的壓力時，編碼獎賞的多巴胺神經(jīng)元活動持續(xù)受到抑制。一旦壓力結(jié)束，多巴胺系統(tǒng)在解脫快感中被重新激活。對于這樣的解脫快感，仍有一系列問題有待解決。例如，多巴胺神經(jīng)元與下游投射如何編碼解脫快感，這個過程需要多長時間？解脫快感起到了怎樣的作用？最后，在我們理解了這種積極的情緒狀態(tài)之后，能否為抑郁癥等精神障礙的治療找到新的思路？
“回甘”越強烈，內(nèi)心越強大
為了捕捉大腦中的解脫快感，研究團隊設(shè)計了一項小鼠“選房”實驗。他們首先將小鼠禁閉在狹小的玻璃管道中長達數(shù)小時，使得小鼠處在痛苦的長期壓力之中。結(jié)束禁閉后，研究人員立即將“重見天日”的小鼠轉(zhuǎn)移到兩個房間中的一間進行“放風(fēng)”。隨后，研究團隊讓小鼠在這兩個房間中進行自由選擇。
如果沒有此前的經(jīng)歷，小鼠對兩個房間的選擇應(yīng)該是隨機的；但如果小鼠在其中一個房間中有過愉悅的體驗，那么它就會更傾向于這個空間。利用這樣的條件性位置偏好行為范式，研究團隊可以根據(jù)小鼠選擇“放風(fēng)”房間的概率和停留時長，來定量判斷小鼠解脫快感的強度。
實驗結(jié)果顯示，大部分小鼠都表現(xiàn)出解脫快感，但反映出的強度卻各不相同。在后續(xù)實驗中，解脫快感強度越高的小鼠，出現(xiàn)抑郁樣行為的概率就越低。另一組實驗表明，藥物阻斷小鼠產(chǎn)生解脫快感，將促進小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為；而增強解脫快感則能有效預(yù)防抑郁樣行為的產(chǎn)生。
▲解脫快感能喚起獎賞效應(yīng)（圖片來源：參考資料[1]）
“我們從相關(guān)性、必要性和充分性等方面為解脫快感的生理意義提供了證據(jù)，”胡海嵐教授認為，“解脫快感可能是一種自然選擇的天然抗抑郁機制?！?它提供了心理上的緩沖，阻止負面情緒進一步累積為心理創(chuàng)傷。
苦盡“甘”來的腦回路
明確了“解脫快感”和“心理韌性”之間的因果關(guān)系后，研究團隊使用光纖光度在體記錄鈣離子信號，同時借助電生理和光遺傳學(xué)手段，進一步揭開了解脫快感抵抗抑郁的神經(jīng)機制。
作為多巴胺獎賞系統(tǒng)的重要部分，腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）是多巴胺神經(jīng)元最富集的腦區(qū)。研究團隊通過對鈣信號的測定發(fā)現(xiàn)，解脫快感能持續(xù)激活VTA中的多巴胺神經(jīng)元（VTA-DA）長達5分鐘，遠遠超過以往研究中VTA-DA神經(jīng)元在獎賞學(xué)習(xí)過程中的秒級激活。隨后的實驗證實，在單個神經(jīng)元層面，VTA-DA神經(jīng)元的持續(xù)激活同樣成立。
接下來，研究團隊探索了VTA-DA神經(jīng)元的下游投射。此前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，VTA-DA神經(jīng)元在編碼獎賞與厭惡行為時具有功能特異性，反映出不同的下游投射。其中，投射至伏隔核背內(nèi)側(cè)殼（dNAcMed）和伏隔核外側(cè)殼（NAcLat）的多巴胺神經(jīng)元高度參與獎賞處理過程。
基于以上信息，研究團隊分別測定了NAcLat和dNAcMed中的多巴胺神經(jīng)元活動。結(jié)果，這兩類多巴胺神經(jīng)元亞群在小鼠結(jié)束禁閉時都得到了激活，以不同的角色共同編碼了解脫快感。其中，VTA-dNAcMed DA神經(jīng)元被解脫快感持續(xù)激活長達9分鐘，特異性預(yù)防快感缺失；VTA-NAcLat DA神經(jīng)元則被解脫快感短暫激活6秒，特異性預(yù)防行為絕望。這些發(fā)現(xiàn)共同描繪了編碼解脫快感的DA亞群神經(jīng)環(huán)路機制。
▲激活NAcLat與dNAcMed的多巴胺神經(jīng)元能抑制抑郁樣癥狀（圖片來源：參考資料[1]）
下一個值得探索的問題是，是什么樣的神經(jīng)機制導(dǎo)致了壓力過后長達數(shù)分鐘的VTA-DA神經(jīng)元激活。論文指出，VTA-DA神經(jīng)元的自身性質(zhì)、上游興奮性或抑制性輸入以及多種神經(jīng)肽，是3個可能的機制，具體解釋還需要進一步的研究分析。
▲解脫快感的生理意義及其神經(jīng)環(huán)路機制（圖片來源：參考資料[1]）
壓力過大記得及時“吃糖”
大腦“制造”解脫快感用以塑造心理韌性的機制，促使研究團隊進一步思考：如何開發(fā)基于解脫快感的天然預(yù)防抑郁策略。“在遭受壓力之后及時給予天然獎賞，也許能夠通過增強解脫快感進而增強對抑郁癥的韌性、預(yù)防慢性壓力引發(fā)的抑郁樣行為。”胡海嵐教授說。
為了檢驗行為策略幫助抵御抑郁的效果與最佳時間范圍，接下來研究團隊在小鼠結(jié)束束縛壓力后的不同時間給予蔗糖和巧克力的天然獎賞，發(fā)現(xiàn)只要獎賞發(fā)生在壓力結(jié)束后的2小時內(nèi)，都是有效預(yù)防產(chǎn)生抑郁樣行為的最佳時間窗口。
值得一提的是，2小時的窗口遠遠超過了此前實驗中不足10分鐘的VTA-DA激活時間，研究團隊指出，存在如此大時間差異的一種可能性是，外界干預(yù)的有效時間窗口比內(nèi)源性解脫快感機制更長。
“小時級別的時間窗遠遠長于解脫快感的時間窗，提示外源性的獎賞供應(yīng)延長了內(nèi)源性解脫快感的時間窗，使得該策略具有更強的可操作性?！闭撐牡谝蛔髡叨谎越榻B。
壓力過大記得及時“吃糖”——這種無創(chuàng)、不依賴于藥物的行為干預(yù)策略，在動物實驗中證明了有效性，也為人類預(yù)防和早期干預(yù)抑郁癥提供了可行的思路。胡海嵐教授說：“考慮到人類世界中娛樂方式的多樣性和個性化，在日常生活中的壓力結(jié)束后，我們可以及時進行個性化的娛樂放松，達到類似于小鼠吃糖的獎勵效果。”
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院/教育部腦與腦機融合前沿科學(xué)中心（雙腦中心）/腦機智能全國重點實驗室/良渚實驗室/新基石研究員胡海嵐教授是本文的通訊作者，博士生董一言為第一作者。此外浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院巴德年班本科生李逸飛、雙腦中心博士后向心寬、紐約大學(xué)博士后肖卓成等也在其中做出了重要貢獻。本研究還得到了上海科技大學(xué)胡霽教授、北京大學(xué)李毓龍教授和浙江大學(xué)李浩洪教授的大力支持。該研究主要受科技創(chuàng)新2030重大項目、國家自然科學(xué)基金、廣東省重點領(lǐng)域研發(fā)計劃、國家重點研發(fā)計劃、上海高等研究院繁星科學(xué)基金、新基石科學(xué)基金等項目的資助。
參考資料：
[1] Dong et al., Stress relief as a natural resilience mechanism against depression-like behaviors. Cell (2023). DOI: 10.1016/j.neuron.2023.09.004
