大腦是如何記憶快感的：對成癮的影響
《科學日報》（Science Daily）
2013年8月25日消息——亞拉巴馬州大學伯明翰分校（UAB）今天在《自然神經(jīng)科學》期刊上發(fā)表了一項研究成果，披露了腦部神經(jīng)細胞快感記憶方式的關鍵細節(jié)。形成這些“獎賞記憶”的分子運動看來與藥物成癮不同，盡管流行的理論認為成癮劫持了正常的獎賞通路。
腦部回路迄今發(fā)生的進化，目的是通過把快感與其相聯(lián)，鼓勵被證明是幫助人類生存的行為。油膩食物口感好是因為能提供能量；性行為受到歡迎是因為能創(chuàng)造后代。同樣的系統(tǒng)也把我們思維中的環(huán)境線索與實際的快感聯(lián)系起來，形成獎賞記憶。
對老鼠進行的這項研究支持了下述觀點：典型的哺乳動物大腦分幾種記憶類型，每種都使用不同的回路，對記憶按照需要進行存取和整合。古老的記憶類型包括提醒我們什么可怕、要找到什么（獎賞）、如何移動（運動記憶）以及導航（地點記憶）等。新近形成的記憶類型令我們能夠記住哥倫布起航的年份以及我們的結婚日。
“我們認為，獎賞記憶也許是良好模型，可以用來理解許多學習和記憶類型背后的分子機制”，戴維·斯維特（David Sweatt）博士表示。斯維特博士現(xiàn)任UAB神經(jīng)生物學系主任、UAB伊夫林 F 麥肯奈特大腦研究所長以及本研究的通訊作者，他說：“我們的結果是獎勵—學習機制理解領域的一個飛躍，有望對未來就解決成癮、犯罪行為等相關問題展開的工作發(fā)揮指導作用。”
該研究首次證明，獎賞記憶是由化學變化產(chǎn)生的，這些化學變化影響了稱作腹側被蓋區(qū)（VTA）的腦區(qū)神經(jīng)細胞內(nèi)已知的與記憶相關的基因。實驗中阻斷了發(fā)生在VTA腦區(qū)的那些化學反應（DNA甲基化和去甲基化作用的結合），因此老鼠無法形成新的獎賞記憶。
甲基化是指一個甲基團（一個碳原子和三個氫原子 ）粘附在DNA鏈的特定位點（胞嘧啶堿基）上面。一般認為：基因附近或者基因序列內(nèi)部發(fā)生甲基化作用時，基因被關閉；作用停止時，基因被開啟。這種反復的變化，能在不改變遺傳自父母的密碼的情況下，影響基因表達。不用發(fā)生在遺傳系統(tǒng)本體之內(nèi)，表觀遺傳變異就能令每個細胞類型進行自己獨特的工作，對環(huán)境做出反應。
再者，子宮內(nèi)的成骨干細胞或者肝臟細胞必須”記憶“其特性，并在分裂、增殖形成器官的過程中把該特性遺傳給后代。這一過程需要基因記憶，而基因記憶主要是由甲基化反應推動完成的。注意，多數(shù)神經(jīng)細胞不像其他細胞那樣分裂，增殖。有種理論認為，神經(jīng)細胞不能這么做的理由是，他們在形成實際記憶時啟用了表觀遺傳學機制（epigenetic mechanism）。
自然快感對成癮
人們認為，腦部快感中心是通過神經(jīng)細胞，使用神經(jīng)化學物質多巴胺來傳遞那個信號的，一般位于VAT腦區(qū)。多巴胺能神經(jīng)元在傳遞快感信號方面展示了”非凡的能力“。不幸的是，把快感與有利行為聯(lián)系在一起的進化過程，偶爾也強化了不利行為。
業(yè)內(nèi)認為，對四大類濫用型藥物——興奮劑、鴉片制劑、乙醇和尼古丁——的成癮，與腦部負責正常獎賞處理的相關部位內(nèi)多巴胺傳遞活動增加有關。對正常獎賞和可卡因或者酒精作用都進行預測的線索，也能喚起多巴胺神經(jīng)細胞，如同它們回想起的經(jīng)歷一樣。這就引發(fā)了一個觀點：毒品成癮肯定占用了正常獎賞—記憶的神經(jīng)通路。
在這些方面，過往的研究主張，VTA腦區(qū)——以及接收從VTA腦區(qū)下行的多巴胺信號，稱作伏核（NCA）的區(qū)域——內(nèi)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，都與自然獎賞和基于藥物成癮的記憶形成有關。盡管這種觀點有一定的道理，但本研究表明，使用藥物阻斷VTA區(qū)的甲基化作用后，老鼠不能將獎賞經(jīng)歷附著在所記的線索上；而在NAC區(qū)進行同樣的實驗卻沒有取得相同的效果。
”我們觀察到了重要的區(qū)別，區(qū)別不在回路本身，而在于該回路對自然獎賞反應和對濫用毒品或者精神疾病藥物時在下游產(chǎn)生的反應進行的表觀遺傳調控“，斯維特實驗室博士后學者、本研究第一作者杰里米·戴伊（Jeremy Day）博士說，”雖然藥物體驗也許能多少同化正常獎賞機制，但我們的結果顯示，藥物體驗也許還與完全不同的表觀遺傳機制密切相關，這些機制只對藥物成癮起作用，也許能解釋癮頭大小。
為了調查VTA區(qū)內(nèi)的分子和表觀遺傳變異，研究人員承襲了19世紀俄國生理學家伊凡·巴甫洛夫的作法。巴甫洛夫是首位研究條件反射現(xiàn)象的科學家，通過每天喂狗之前搖鈴鐺，他很快發(fā)現(xiàn)狗聽到鈴聲就會分泌唾液。
本項研究中，老鼠受訓把一種音調與其進食口內(nèi)有無糖丸聯(lián)系起來。自20世紀90年代以來，這一相同的動物模型已經(jīng)用于針對人類多巴胺神經(jīng)元的作用機制進行的大部分研究。而且，大部分獲得批準的作用于多巴胺系統(tǒng)的藥物（如治療柏金森氏癥的左旋多巴）都是先在老鼠身上進行試驗，等證明無害后再用于人體試驗。
為了把跟記憶相關的腦部變化作用與進食本身的快感產(chǎn)生的作用進行區(qū)分，研究人員把老鼠分成了三組："CS+"組的老鼠每次聽到聲音線索后有糖丸吃；"CS-"組的老鼠聽到的聲音次數(shù)相同，得到的糖丸數(shù)量也相同，但從不一起得到；第三組為只聽聲音組，組里的老鼠只聽聲音，但從來沒有得到糖丸獎賞。
結果發(fā)現(xiàn)，在進行了每次有25個聲音線索的三次實驗后，第一組的老鼠在聽到聲音線索期間，用鼻子在進食口探進探出的次數(shù)至少是對照組老鼠的兩倍。探鼻行為是衡量老鼠逐漸把線索聯(lián)想到美食記憶的程度的一個既定標準。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，第一組的老鼠（糖與聲音配對）更善于形成獎賞記憶， Egr1和Fos 基因的表達顯著提高。這兩種基因為人熟知的功能是，通過微調神經(jīng)細胞之間連接的信令容量來調節(jié)其他腦區(qū)的記憶。在一系列實驗中，團隊接著發(fā)現(xiàn)了推動基因表達變異的甲基化和去甲基化模式，基因表達的變異表現(xiàn)為記憶的形成。
研究表明， 已知功能為調節(jié)基因表達的兩類DNA甲基化作用，均由和獎賞相關的經(jīng)歷引起。
一類涉及把甲基團粘附在稱作啟動子（promoter）的DNA片段上，啟動子的位置緊靠單個基因序列的上游（位于基因之間），功能是告訴聽從基因指令的系統(tǒng)“開始從這里讀起”。甲基團與啟動子的粘附一般會造成干擾，使相鄰基因沉默化。然而，植物、昆蟲等古老的有機體在其基因之間發(fā)生的甲基化作用較少，而甲基化作用發(fā)生在基因自身（基因體內(nèi)部）的編碼區(qū)內(nèi)的情況較多。這些基因體甲基化作用的已知功能是，鼓勵而不是抑制基因表達。
具體而言，該團隊報告稱，啟動子內(nèi)為Egr1基因所留的兩個部位，在獎賞經(jīng)歷中發(fā)生了去甲基化作用；把糖丸聯(lián)想成聲音線索的第一組老鼠中，這個作用程度更高。相反，Egr1和Fos兩種基因的基因體內(nèi)的各點，都隨著記憶的形成而經(jīng)歷了甲基化作用。
“設計精神疾病、成癮或者記憶障礙的治療方法時，必須深入理解所研究的生物系統(tǒng)的功能“，戴伊說，”業(yè)界已從經(jīng)驗了解到，試圖用全面削弱正常獎賞知覺或者獎賞記憶的某種辦法治療成癮，這種努力不會成功。我們的研究表明，未來的治療方法能夠在不影響正常獎賞的情況下，逐漸減輕藥物成癮或者精神疾病。“
除了斯維特和戴伊，本研究的作者還有就職于UAB神經(jīng)生物學系與UAB伊夫林 F 麥肯奈特大腦研究所的Daniel Childs, Mikael Guzman-Karlsson, Mercy Kibe, Jerome Moulden, Esther Song and Absar Tahir 。本項工作得到了國家藥物濫用研究所（DA029419）、國家心理健康研究所（MH091122）和伊夫林 F 麥肯奈特大腦研究基金會的資助。
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