中文字幕理论片,69视频免费在线观看,亚洲成人app,国产1级毛片,刘涛最大尺度戏视频,欧美亚洲美女视频,2021韩国美女仙女屋vip视频

生物制劑治療類風濕關節(jié)炎致嚴重感染的狀況及預防

    類風濕關節(jié)炎是一種表現(xiàn)為慢性多關節(jié)炎并易致關節(jié)破壞和畸形的自身免疫病。本文檢索近年來PubMed上發(fā)表的、有關TNFα抑制藥等生物制劑治療RA的隨機對照試驗，并對嚴重感染的發(fā)生風險及預防情況進行分析。雖然各臨床試驗并未得出一致結論，但多數(shù)研究及薈萃分析顯示英夫利昔與阿達木單抗能增加RA患者嚴重感染的風險，尤其是與MTX聯(lián)合使用時。結核感染是使用抗TNFα單抗時不容忽視的問題。

【關鍵詞】  類風濕關節(jié)炎;腫瘤壞死因子α;生物制劑

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種表現(xiàn)為慢性多關節(jié)炎并易致關節(jié)破壞和畸形的自身免疫病。近幾年來，治療RA的生物制劑不斷涌現(xiàn)，并獲得了良好的臨床療效，但不良反應(尤其是有生命危險、需住院或需靜脈用抗生素治療的嚴重感染)引起了風濕科醫(yī)師的關注。目前，已批準用于RA治療的生物制劑主要針對腫瘤壞死因子(TNF)α、白細胞介素(IL)1、B淋巴細胞和T淋巴細胞，它們誘發(fā)RA嚴重感染的概率及程度如何?臨床醫(yī)生如何規(guī)避它們導致的嚴重感染?本文對這些問題進行綜述。

　　1 生物制劑致嚴重感染狀況

　　1.1 抗TNFα制劑

　　TNFα抑制藥是治療RA最常使用的生物制劑。目前，抗TNFα生物制劑主要包括依那西普(etanercept)、英夫利昔單抗(infliximab)和阿達木單抗(adalimumab)3種。依那西普是一種完全人源化的重組可溶性TNFα受體二聚體與人IgG1 Fc段的融合蛋白，是美國食品藥品管理局(FDA)批準單獨或聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)治療RA的第一個生物制劑[1]。英夫利昔單抗是人/鼠嵌合型抗TNFα、IgG1κ同型鏈單克隆抗體，由人體恒定區(qū)和鼠類可變區(qū)組成，其中75%為人源化，25%為鼠源化[2]。阿達木單抗是完全人源化的抗TNFα單克隆抗體。對于這3種TNFα抑制藥在治療RA時的安全性問題進行了多個隨機對照的臨床試驗，但結論并不完全一致，見表1。表1 TNFα抑制藥治療RA時嚴重感染的發(fā)生情況* 與聯(lián)合治療組相比，P<0.05 ** 與MTX組相比，P<0.05

　　多數(shù)的依那西普治療RA長期安全性研究顯示，與MTX相比，依那西普不增加嚴重感染的發(fā)生率，且結核感染的報道較少。在一項為期2年、對632例早期RA患者的研究發(fā)現(xiàn)，MTX、依那西普10mg或25mg治療組患者發(fā)生嚴重感染的概率相似，分別為4.1%、2.4%和3.4%。無1例出現(xiàn)結核和機會性感染[3]。另一項為期1年的隨機雙盲對照試驗證實，MTX、依那西普與聯(lián)合治療組發(fā)生感染(分別為64%、59%和67%)及嚴重感染(均為4%)的概率也相似，聯(lián)合治療組未增加感染及嚴重感染事件的發(fā)生，且無1例出現(xiàn)結核和機會性感染[4]。

　　對比研究發(fā)現(xiàn)，阿達木單抗治療時嚴重感染的發(fā)生率明顯高于安慰劑。一項為期兩年、對早期進展性RA患者的研究表明[5]，雖然感染總發(fā)生率在MTX組、阿達木單抗40mg組及聯(lián)合治療組間無明顯差異，但嚴重感染的發(fā)生率在聯(lián)合治療組明顯高于單用阿達木組，其中肺炎是最常見的感染類型，聯(lián)合治療組還出現(xiàn)了1例結核。Keystone EC等[6]對活動性RA患者進行為期52周的研究顯示，與單用MTX組相比，阿達木聯(lián)合MTX組發(fā)生嚴重感染的概率明顯增高(P<0.05)，但是進一步分析發(fā)現(xiàn)，僅在阿達木單抗40mg聯(lián)合MTX組發(fā)生嚴重感染的概率明顯增高(P<0.01)，且結核、肺組織胞漿菌病和帶狀皰疹均發(fā)生在該組，而阿達木單抗20mg聯(lián)合MTX組發(fā)生嚴重感染無明顯增高。

　　Lipsky PE[7，8]對比了單用MTX和不同劑量英夫利西(3mg·kg-1或10mg·kg-1)聯(lián)合MTX治療428例RA的感染發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，不管是第1年末還是第2年末，3組間均無明顯差別，但是進一步分析低劑量長周期組發(fā)生嚴重感染的機率明顯低于其他各組。St Clair EW等也進行了一項為期54周共1040例RA的類似研究顯示，英夫利昔(3mg·kg-1或6mg·kg-1)聯(lián)合MTX組發(fā)生嚴重感染的概率明顯高于單用MTX者，兩種劑量的英夫利昔聯(lián)合MTX組之間無明顯差異，出現(xiàn)活動性肺結核的4例患者均來自英夫利昔治療組[9]。上述兩項研究的結果不一致可能與樣本量、劑量及英夫利西使用方法不同有關。薈萃分析顯示，不管哪種抗TNF單克隆抗體(英夫利昔或阿達木單抗)治療RA，均可能增加嚴重感染的發(fā)生風險，總體OR為2.0(95%CI為1.3～3.1，P<0.01)，高劑量組和低劑量組發(fā)生風險均高于對照組，OR(95%CI)分別為2.3(1.5～3.6)和1.8(1.1～3.8)，高劑量組又高于低劑量組(OR為1.4，95%CI為1.0～2.0)[10]。

　　在3種抗TNFα生物制劑中，英夫利昔與阿達木單抗能增加RA患者嚴重感染的風險，而依那西普的安全性優(yōu)于這兩種單抗，這可能與依那西普和TNFα的結合力較低，中和能力較差有關。

　　1.2 IL1受體抑制藥

　　anakinra是目前為止唯一被FDA批準用于治療RA的直接抑制IL1活性的人重組IL1Ra，其治療RA時引起嚴重感染的情況見表2。表2 anakinra，利妥昔及阿巴西普治療RA時嚴重感染的的發(fā)生情況　* 與安慰劑相比，P<0.05 ** 與英夫利昔組相比，P<0.05

　　Fleischmann RM等對anakinra的安全性研究發(fā)現(xiàn)，嚴重感染的發(fā)生率在anakinra組要明顯高于安慰劑組(分別為2.1%和0.4%，P<0.05)，且曾經(jīng)用過激素的患者發(fā)生嚴重感染的概率明顯高于未使用激素者，肺炎和蜂窩織炎是最常見的嚴重感染類型[11]。而另一項為期24周的活動性RA患者研究顯示，MTX組和MTX聯(lián)合anakinra 100mg治療組發(fā)生感染(分別為33%和26%)和嚴重感染(均為0.8%)的概率相似[12]。Salliot C等對4項隨機對照研究的薈萃分析顯示，與傳統(tǒng)抗風濕藥或安慰劑相比，anakinra不增加RA嚴重感染的風險(OR為2.75，95%CI為0.90～8.35，P>0.05)，盡管高劑量anakinra組發(fā)生嚴重感染風險的概率明顯高于低劑量組和對照組，OR(95%CI)分別為9.63(1.31～70.91)，3.40(1.11～10.46)，但剔除伴發(fā)嚴重疾病的影響因素后，差異均無統(tǒng)計學意義[13]。

　　1.3 抗B細胞特異性生物制劑

　　利妥昔單抗(rituximab)是人/鼠嵌合抗CD20的單克隆抗體，包含人IgG1和鼠可變區(qū)的Kappa恒定區(qū)。利妥昔單抗能暫時性、選擇性地大量拮抗CD20+B細胞亞群，于2006年被FDA批準用于治療RA。有關其治療RA時發(fā)生嚴重感染風險的隨機對照試驗，見表2。

　?、笃谂R床實驗的最初24周研究顯示，MTX-利妥昔單抗組與MTX-安慰劑組發(fā)生嚴重感染的概率相似(分別為2.3%和1.4%)，無1例發(fā)生結核及機會性感染[14]。Keystone E等對不同療程的利妥昔單抗治療患者分析發(fā)現(xiàn)，嚴重感染的發(fā)生率隨療程的延長有增高趨勢，接受1、2、3或4個療程的發(fā)生率分別為每年4.1/100人、每年4.6/100人、每年6.3/100人和每年8.0/100人，但無1例出現(xiàn)結核、機會感染及病毒感染復發(fā)[15]。對3項利妥昔單抗隨機對照試驗的薈萃分析顯示，與MTX相比，所有劑量的利妥昔單抗并不增加RA患者發(fā)生嚴重感染的風險[13，作者單位德宏州瑞麗市疾控中心]。

　　1.4 抗T細胞特異性生物制劑

　　阿巴西普(abatacept)是細胞毒性T淋巴細胞抗原-4與免疫球蛋白IgG1組成的可溶性融合蛋白，它通過與CD80和CD86結合而選擇性抑制T細胞的活化。FDA已在2005年12月批準abatacept治療RA。大多數(shù)隨機對照研究顯示abatacept治療RA時嚴重感染的發(fā)生風險較低，見表2。

　　一項為期1年、共652例活動性RA的多中心、隨機、雙盲對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，雖然阿巴西普+MTX組發(fā)生嚴重感染的概率稍高于安慰劑+MTX組(分別為2.5%和0.9%)，但差異無統(tǒng)計學意義，且因嚴重感染而退出試驗的比率在兩組相似(均為0.5%)[16]。另一項為期1年的研究把對MTX療效差的RA患者按3∶3∶2的比例分為阿巴西普+MTX組、英夫利昔+MTX組及安慰劑+MTX組，治療第197天時，三組的感染發(fā)生率相似，嚴重感染的發(fā)生率在阿巴西普組稍低于英夫利昔組和安慰劑組(分別為1.3%、4.2%和2.7%)，但差異均無統(tǒng)計學意義，第365天時，阿巴西普組和英夫利昔組的感染發(fā)生率仍相似，但嚴重感染的發(fā)生率在英夫利昔組高于阿巴西普組(分別為8.5%和1.9%，P<0.01)，在試驗中出現(xiàn)結核感染的2例患者及發(fā)生機會性感染的3例患者均來自英夫利昔組[17]。含5項臨床試驗的薈萃分析顯示，與傳統(tǒng)的抗風濕藥或安慰劑相比，阿巴西普不增加RA患者嚴重感染的發(fā)生風險(OR為1.35，95%CI為0.78～2.32)[13  619]。

　　總之，雖然各臨床試驗并未得出一致結論，但多數(shù)研究及薈萃分析顯示英夫利昔與阿達木單抗能增加RA患者嚴重感染的風險，尤其是在與MTX聯(lián)合使用時。結核感染是使用抗TNFα單抗時不容忽視的問題。而依那西普、anakinra和阿巴西普與傳統(tǒng)的病情改善藥引發(fā)嚴重感染的概率相似，且結核感染發(fā)生較少。

　　2 生物制劑致嚴重感染的預防

　　生物制劑治療RA時發(fā)生嚴重感染可能導致患者的預后不佳，甚至危及生命，臨床上有必要對這種嚴重感染進行預防。

　　首先，在選擇生物制劑時應對患者的一般情況進行評價，如患者的體質(zhì)、年齡、免疫球蛋白水平、基礎用藥情況及合并癥等。有研究顯示B細胞缺失導致血清免疫球蛋白水平降低可能是利妥昔單抗增加嚴重感染風險的原因，用利妥昔單抗后血清中IgG或IgM降低的患者感染發(fā)生率明顯升高[18]。另外，使用過激素或有嚴重并發(fā)癥的患者發(fā)生嚴重感染的風險也明顯升高。因此對免疫功能低下或有其他感染風險的患者應慎用或選擇安全性較好的生物制劑，且在使用過程中要監(jiān)控嚴重感染的發(fā)生。另外，在有效控制病情的情況下，宜盡量選用低劑量長間隔的用藥法，Lipsky PE的研究提示低劑量長間隔用藥法能降低生物制劑誘發(fā)的嚴重感染發(fā)生風險[7網(wǎng)站提高流量之終極技巧]。

　　生物制劑誘發(fā)結核感染問題已成為關注的焦點，不少生物制劑均有誘發(fā)結核感染的報道，尤其是英夫利西。我國是結核感染率較高的國家，因此，在使用生物制劑前應做結核感染的篩選實驗，如結核菌素純蛋白衍生物(purified protein derivative，PPD)試驗、抗結核抗體或拍胸片等，在治療過程中，監(jiān)測胸片的變化，并避免與結核感染者相接觸。

　　最后，在使用生物制劑期間，如果患者出現(xiàn)感染及嚴重感染的癥狀和體征，一方面，應及時停用可能導致嚴重感染的生物制劑，并在積極尋找和證實病原菌及行藥敏試驗同時，應經(jīng)驗性地預防抗感染治療，以及早控制嚴重感染的擴散和加重。

【參考文獻】
  　[1]Alldred A. Etanercept in rheumatoid arthritis[J]. Exp Opin Pharmacother，2001，2：11371148.

　　[2]Markham A，Lamb HM. Inflximab：a new of its use in the management of rheumatoid arthritis[J]. Drugs，2000，59：13411359.

　　[3]Genovese MC，Bathon JM，Martin RW，et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis：twoyear radiographic and clinical outcomes[J]. Arthritis Rheum，2002，46：14431450.

　　[4]Klareskog L，van der Heijde D，de Jager JP，et al. Therapeutic effect of the combination of Etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis：doubleblind randomized controlled trial[J]. Lancet，2004，363：675681.

　　[5]Breedveld FC，Weisman MH，Kavanaugh AF，et al. The PREMIER study：a multicenter，randomized，doubleblind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early，aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment[J]. Arthritis Rheum，2006，54：2637.
最新好看的小說電影下載
　　[6]Keystone EC，Kavanaugh AF，Sharp JT，et al. Radiogrphic，clinical，and functional outcomes of treatment with adalimumab(a human antitumor necrosis factor monoclonal antibody)in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy：a randomized，placebocontrolled，52week trial[J]. Arthrtis Rheum，2004，50：14001411.

　　[7]Lipsky PE，van der Heijde DM，St Clair EW，et al. Infiximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. AntiTumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group[J]. N Engl J Med，2000，343：15941602.

　　[8]Maini RN，Breedveld FC，Kalden JR，et al. Sustained improvement over two years in physical function，structural damage，and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infiximab and methotrexate[J]. Arthritis Rheum，2004，50：10511065.

　　[9]St Clair EW，van der Heijde DM，Smolen JS，et al. Combination of infiximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis：a randomized，controlled trial[J]. Arthritis Rheum，2004，50：34323443.

　　[10]Bongartz T，Sutton AJ，Sweeting MJ，et al. AntiTNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies：systemic review and metaanalysis of rare harmful effects in randomized controlled trials[J]. JAMA，2006，295：22752285.

　　[11]Fleischmann RM，Schechtman J，Bennett R，et al. Anakinra，a recombinant human interleukin1 receptor antagonist(rmetHuIL1ra)，in patients with rheumatoid arthritis：a large，international，multicenter，placebocontrolled trial[J]. Arthritis Rheum，2003，48：927934.

　　[12]Cohen SB，Moreland LW，Cush JJ，et al. A multicentre，double blind，randomised，placebo controlled trial of anakinra(Kineret)，a recombinant interleukin 1 receptor antagonist，in patients with rheumatoid arthritis treated with background methotrexate[J]. Ann Rheum Dis，2004，63：10621068.

　　[13]Salliot C，Dougados M，Gossec L. Risk of serious infections during rituximab，abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis：Metaanalyses of randomised placebocontrolled trials[J]. Ann Rheum Dis，2009，68：2532.

　　[14]Cohen SB，Emery P，Greenwald MW，et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to antitumor necrosis factor therapy：results of a multicenter，randomized，doubleblind，placebocontrolled. Phase Ⅲ trial evaluating primary effcacy and safety at twentyfour weeks[J]. Arthritis Rheum，2006，54：27932806.

　　[15]Keystone E，F(xiàn)leischmann R，Emery P，et al. Safety and effcacy of additional courses of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum，2007，56：38963908.

　　[16]Kremer JM，Genant HK，Moreland LW，et al. Effects of abatacept in patients with methotrexateresistant active rheumatoid arthritis：a randomized trial[J]. Ann Intern Med，2006，144：865876.

　　[17]Schiff M，KeisermanM，Codding C，et al. Effcacy and safety of abatacept or infiximab vs placebo in ATTEST：a phase Ⅲ，multicentre，randomised，doubleblind，placebocontrolled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate[J]. Ann Rheum Dis，2008，67：10961103.

　　[18]Furst DE. The risk of infection with biologic therapies for rheumatoid arthritis[J]. Semin Arthritis Rheum. 2008 Dec 29.[Epub ahead of print].