RA治療新進(jìn)展
北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 董怡
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是以慢性滑膜炎為特征的自身免疫性疾病，長期以來，其發(fā)病機(jī)理一直是困擾人們的一個難題。早期人們認(rèn)為RA的滑膜炎源于B淋巴細(xì)胞的過度活化并產(chǎn)生RF等自身抗體。近10年間，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，尤其是單克隆抗體技術(shù)使這一領(lǐng)域的研究有了長足進(jìn)展，建立起以T細(xì)胞為中心的RA發(fā)病機(jī)制假說。而最近關(guān)于巨噬細(xì)胞，纖維母細(xì)胞的功能及它們所產(chǎn)生的細(xì)胞因子的研究，又產(chǎn)生了強(qiáng)調(diào)單核巨噬細(xì)胞和纖維母細(xì)胞作用的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)學(xué)說。RA發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展使其治療方法產(chǎn)生了新突破，生物、基因治療以及造血干細(xì)胞移植為RA的治療帶來了廣闊和有希望的前景。
生物治療
1、以細(xì)胞為靶位的治療：
RA發(fā)病機(jī)理的T細(xì)胞假說認(rèn)為RA的慢性炎癥是由抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞活化、T細(xì)胞向滑膜浸潤引起炎癥反應(yīng)并進(jìn)一步導(dǎo)致血管和滑膜細(xì)胞增生及軟骨、骨的吸收。因此針對T細(xì)胞的生物治療方法集中于T細(xì)胞抗原如CD4、CD7、CD5、CD52及表達(dá)于T細(xì)胞上的IL-2R（CD25）、TCR等。（1）CM-T412：是一種抗CD4的單克隆抗體（mAb），在難治性RA中應(yīng)用證實(shí)有效（1），但進(jìn)一步的安慰劑對照試驗(yàn)中治療組與對照組無差異（2）。考慮CM-T412無效的原因可能有二：其一，在安全濃度，這種mAb的量不足以對抗炎癥區(qū)的T細(xì)胞功能。其二，在慢性RA中T細(xì)胞的作用也許并不重要。（2）重組TCR肽：對于活化的滑膜T細(xì)胞分析表明具有Vβ14、Vβ17TCR治療RA證明有效（3）。（3）DR4/DR1肽：由APC活化特定T細(xì)胞的過程可被阻斷APC識別結(jié)構(gòu)的因子所中止，HLA-DR1、DR4是與RA有關(guān)的MHC-Ⅱ類抗原，可阻斷T細(xì)胞的活化，已被作為RA治療的新途徑而進(jìn)行了Ⅰ期實(shí)驗(yàn)，取得了較為肯定的療效。
2、以細(xì)胞因子為靶位的治療：
RA滑膜組織及滑液中會有大量的細(xì)胞因子如TNFα、IL-1，針對這些細(xì)胞因子的生物治療有較好的前景：
IL-1抑制劑：目前已明確有兩種天然產(chǎn)生的IL-1R抑制劑：IL-1R拮抗劑（IL-1Ra）和可溶性IL-1R（sIL-1R）。IL-1Ra的作用在于阻斷IL-1與其表面受體的結(jié)合，重組的人IL-1Ra（rhuIL-1Ra）已在RA患者進(jìn)行了Ⅰ、Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，療效顯著（4），目前正在進(jìn)行長期及安全性觀察。
TNFα抑制劑：是治療RA較為有效的生物治療。目前在美國上市的有兩種：a. Infiximab（Remicade）：為一重組的單克隆抗體，可有效結(jié)合可溶性的及細(xì)胞膜上的TNFα，從而阻斷由TNFα介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。用法為3mg/kg/次，8周1次，30周后有效或20mg/kg/次，每周1次，6周為一療程。實(shí)驗(yàn)證明，治療后關(guān)節(jié)腫痛緩解，CRP下降，IL-6水平也顯著下降（5）。b. Etanercept（Enbrel）：為一可溶性TNFα受體，可中和TNFα的體內(nèi)活性，用它進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)已獲成功。用法為25mg皮下注射，每周2次，多數(shù)患者應(yīng)用1-2周后癥狀即可緩解，少數(shù)需用至3個月才有效。
3、以粘附分子為靶位的治療：
粘附分子似乎決定白細(xì)胞的趨化位置及到達(dá)炎性部位后的特性，因此人們應(yīng)用AM拮抗劑進(jìn)行干預(yù)治療RA。32名接受不同劑量的鼠的抗細(xì)胞間粘附分子-1單抗（ICAM-1mAb）的RA患者有50%療效顯著。尚需進(jìn)一步驗(yàn)證非鼠型抗AM治療RA的有效性。
基因治療
基因治療是通過轉(zhuǎn)基因的方法將治療基因轉(zhuǎn)移給患者，使患者的細(xì)胞內(nèi)源性地合成基因產(chǎn)物。圍繞這一方法的問題是選用哪些基因，怎樣轉(zhuǎn)基因及轉(zhuǎn)向何處。
治療RA的入選基因是編碼免疫調(diào)節(jié)性的抗炎或抗侵蝕產(chǎn)物的基因。將基因?qū)爰?xì)胞內(nèi)稱為體內(nèi)基因治療；從患者體內(nèi)取出細(xì)胞進(jìn)行體外修飾后再導(dǎo)入病人體內(nèi)稱為體外治療。用裸RNA轉(zhuǎn)基因常無效，且基因表達(dá)往往很少，因此多數(shù)基因治療方法應(yīng)用載體。目前選用的有逆轉(zhuǎn)錄病毒，腺病毒，腺相關(guān)病毒。另有多種非病毒載體也在發(fā)展，如脂質(zhì)體。關(guān)于基因轉(zhuǎn)移的部位，在傳統(tǒng)關(guān)節(jié)炎動物模型中，基因是被導(dǎo)入關(guān)節(jié)外，如血管內(nèi)注射或轉(zhuǎn)移某種經(jīng)基因修飾的細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞。而目前的短期實(shí)驗(yàn)已證實(shí)將基因?qū)腙P(guān)節(jié)內(nèi)有效。腺病毒可有高水平的關(guān)節(jié)腔內(nèi)表達(dá)，但是可能引起炎癥；逆轉(zhuǎn)錄病毒比腺病毒表達(dá)水平低，但它不引起炎癥，且較腺病毒產(chǎn)生更長時間的基因表達(dá)，目前看來更適合人類用以行RA的基因治療。
基因編碼的以下產(chǎn)物：IL-1Ra、INFsR、IL-1sR、TGF-β、IL-10、vIL-10、IL-13、Fas L已在多種關(guān)節(jié)炎的動物模型中證實(shí)有抗炎性質(zhì)（6），但目前尚不知它們是否有抗侵蝕作用以及程度如何。實(shí)驗(yàn)證明IL－1Ra基因轉(zhuǎn)入后可阻礙軟骨細(xì)胞介導(dǎo)的軟骨溶解，IL-10基因阻礙滑膜侵蝕但不抑制軟骨溶解。將基因治療RA用于臨床始于1996年，將人的IL-1Ra cDNA轉(zhuǎn)至-RA患者的掌指關(guān)節(jié)，病理證實(shí)有成功的基因轉(zhuǎn)入和表達(dá)，且關(guān)節(jié)內(nèi)的基因產(chǎn)物具有生物活性（7）。以此法治療9例患者初步結(jié)果是有效和安全。這兩個實(shí)驗(yàn)代表了基因治療RA領(lǐng)域的主要進(jìn)展。這一方法作為目標(biāo)治療的一部分，尚處于研究階段，近期難取得突破性進(jìn)展。
造血干細(xì)胞移植（HSCT）
應(yīng)用大劑量免疫抑制劑及造血干細(xì)胞移植治療自身免疫性疾病成為目前研究的熱點(diǎn)，且已在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療上取得了較為肯定的療效（8）。一般認(rèn)為其機(jī)理包括兩方面：首先，大劑量免疫抑制劑的應(yīng)用對自身免疫病起到了緩解作用；其次，HSCT后約半年開始免疫重建，包括細(xì)胞免疫和體液免疫重建、CD4/CD8淋巴細(xì)胞比例的倒置、自然抑制細(xì)胞的增多及T細(xì)胞池的改變等，可以認(rèn)為是其治療自身免疫病并使其長期緩解的主要機(jī)理。具體方法主要是先用CTX
總之，RA的發(fā)病機(jī)理至今尚無定論，但這并不意味著人們對RA的治療束手無策。目前研究的作用于T細(xì)胞細(xì)胞因子等的生物治療及基因治療成為繞過致病的始動因素的新途徑，造血干細(xì)胞移植也越來越有希望成為人們攻克RA治療難題的金鑰匙。這些新方法將成為RA治療中的里程碑，具有重要的臨床應(yīng)用前景。
參考文獻(xiàn)
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