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文章作者：琬琰郎

      自從β-氨基酸這種結(jié)構(gòu)片段在藥物化學(xué)方面顯示出很好的前景后，直接獲得β-氨基酸的不對(duì)稱合成方法就一直是科學(xué)家們努力的焦點(diǎn)。事實(shí)上，帶有β-氨基酸片段的化合物傾向于顯示出良好的生物學(xué)活性和生物學(xué)穩(wěn)定性，特別是對(duì)于常見的肽酶。然而有趣的是，盡管所有報(bào)道的方法都可以獲得對(duì)映體化的β²-和β³-氨基酸，但β^2,2-氨基酸的不對(duì)稱合成仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，特別是含有四取代碳立體中心的化合物（Figure 1A）。近日，巴黎文理研究大學(xué)Stellios Arseniyadis和Janine Cossy課題組在Chemistry - A European Journal上發(fā)表了利用鈀催化4-取代異惡唑烷-5-酮的不對(duì)稱烯丙基烷基化直接構(gòu)建β^2,2-氨基酸的方法（DOI: 10.1002/chem.201800641）。

      過(guò)去幾年來(lái)，作者一直致力于開發(fā)新的合成方法和策略并將其應(yīng)用于活性天然產(chǎn)物全合成。在這種情況下，作者最近將鈀催化的不對(duì)稱烯丙基化用于兩類新的前手性底物，即烯丙基二烯醇和烯丙基烯醇碳酸鹽。這種方法能夠以高度對(duì)映選擇性的方式構(gòu)建各種含α-碳全取代立體中心的手性丁烯內(nèi)酯和丁內(nèi)酯。鑒于以上結(jié)果，作者設(shè)想Pd-AAA可利用4-取代異惡唑烷-5-酮合成相應(yīng)的α,α-二取代產(chǎn)物，隨后N-O鍵裂解轉(zhuǎn)化為β^2,2-氨基酸（Figure 1B）。

（來(lái)源：Chemistry - A European Journal）

      作者首先以4-苯基異惡唑烷-5-酮1a作為模型底物進(jìn)行研究，其在各種條件下的反應(yīng)性和對(duì)映選擇性結(jié)果如Table 1所示。對(duì)于第一組條件，作者評(píng)估了不同手性配體的影響，結(jié)果所有反應(yīng)均以高達(dá)85％至95％的良好產(chǎn)率得到了相應(yīng)的α,α-二取代異惡唑烷-5-酮。但有趣的是，不同的配體對(duì)選擇性有很大的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，膦惡唑啉型配體如PHOX、(S)-L4，軸手性雙膦配體如BINAP、(R)-L5，螺環(huán)雙膦配體如(R)-SDP（L7）和亞磷酰胺型配體如(S,R,R)-L6使反應(yīng)對(duì)映選擇性較差，而C2-對(duì)稱雙膦配體（L1，L2和L3）使反應(yīng)對(duì)映選擇性很高，其中配體L1效果最佳。

     得到最佳配體后，作者考察了堿對(duì)反應(yīng)選擇性的影響（Table 1），篩選了Na₂CO₃、Li₂CO₃、Cs₂CO₃、NaH和DBU等堿。盡管大多數(shù)堿以良好的收率（82-95％）得到了烯丙基化產(chǎn)物，DBU卻使收率驟降。為了進(jìn)一步優(yōu)化Pd-AAA反應(yīng)，作者還評(píng)估了鈀催化劑前體對(duì)反應(yīng)的影響并發(fā)現(xiàn)Pd₂(dba)₃優(yōu)于[Pd(allyl)Cl]₂、[Pd(cinnammyl)(Cl)]₂和Pd(OAc)₂。另外，將Pd₂(dba)₃的量從5 mol%降低到1.25 mol%導(dǎo)致ee值從90％大幅度下降到79％。接下來(lái)作者考慮，如果在其他條件相同的情況下，在Pd-AAA反應(yīng)中加入添加劑，是否會(huì)觀察到對(duì)映選擇性的變化。然而，當(dāng)使用化學(xué)計(jì)量的LiCl時(shí)，觀察到反應(yīng)完全停止；而使用15-冠醚-5時(shí)，對(duì)映選擇性與之前相當(dāng)，但產(chǎn)率較低。

（來(lái)源：Chemistry - A European Journal）

      作者后續(xù)考察了溶劑對(duì)反應(yīng)選擇性的影響（Table 1）。作為一般趨勢(shì)，醚類溶劑如THF、MTBE和二氧六環(huán)以及更大極性溶劑如NMP，反應(yīng)選擇性最佳ee值范圍從82％到90％。奇怪的是，使用甲苯和乙腈時(shí)得到的烷基化產(chǎn)物收率良好，但對(duì)映選擇性較低。在較低溫度如0 ℃或-10 ℃下進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)物的ee值稍有提升，因此作者最終決定將反應(yīng)溫度設(shè)定為0 ℃。在確定了最佳反應(yīng)條件[Pd₂(dba)₃（5 mol％），(R,R)-L1（10 mol％），Na₂CO₃（2當(dāng)量），THF，0 ℃]后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了篩查，結(jié)果總結(jié)在Table 2中。

（來(lái)源：Chemistry - A European Journal）

      實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該方法可廣泛適用于4-芳基/雜芳基異惡唑啉-5-酮化合物，具有較高的收率（86-97％）和對(duì)映選擇性（85-92％）。在芳烴環(huán)對(duì)位引入給電子取代基如甲氧基或甲基，以及吸電子取代基如氯，溴，氟或三氟甲基等均取得了很好的反應(yīng)效果。另外，利用戊烷/醚重結(jié)晶后，產(chǎn)物的光學(xué)純度可以進(jìn)一步提高。對(duì)于新形成的全取代碳立體中心的絕對(duì)構(gòu)型，可以使用Trost等人提出的模型進(jìn)行預(yù)測(cè)。烯醇化物通過(guò)π-烯丙基Pd-(R,R)-L1絡(luò)合物Re面與其接近，以避免配體的“壁”和底物Boc基團(tuán)之間的不利立體阻礙。單晶X射線分析證實(shí)了這種選擇性（見Table 2中的結(jié)構(gòu)）。為了擴(kuò)大反應(yīng)的范圍，作者隨后將注意力轉(zhuǎn)向取代的烯丙基乙酸酯，特別是2-取代的乙酸烯丙酯。結(jié)果如Table 3所示。

（來(lái)源：Chemistry - A European Journal）

      在上述條件下，使異惡唑烷-5-酮1a與一系列的乙酸烯丙酯反應(yīng)時(shí)，均以優(yōu)異的對(duì)映選擇性（ee高達(dá)95％）分離得到相應(yīng)的α-烯丙基化產(chǎn)物?？傮w而言，電子效應(yīng)對(duì)立體選擇性的影響比空間效應(yīng)更明顯。當(dāng)增加C2位取代基的體積，如使用甲基、三甲基甲硅烷基或苯基代替氫原子，反應(yīng)的對(duì)映選擇性有所改善。然而氯原子或甲酯取代基對(duì)反應(yīng)的對(duì)映選擇性和收率均有不利影響。有趣的是，使用2-[(三甲基甲硅烷基)甲基]乙酸烯丙酯時(shí)以94％產(chǎn)率和90％ee值得到甲代烯丙基衍生物2j；當(dāng)使用2-甲氧基取代的乙酸烯丙酯（2o）時(shí)甚至觀察到反應(yīng)完全停止。

      最后，在建立了實(shí)用且具有高度對(duì)映選擇性的方法來(lái)合成α,α-二取代異惡唑烷-5-酮2之后，作者還開發(fā)一個(gè)簡(jiǎn)單的方法將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的β^2,2-氨基酸3和β-內(nèi)酰胺4（Scheme 1）。為了實(shí)現(xiàn)N-O鍵斷裂，作者篩選了各種反應(yīng)條件(Na₂S₂O₄/EtOH/H₂O，SmI₂/THF，Zn/AcOH)，但是沒(méi)有一個(gè)得到預(yù)期氨基酸。 幸運(yùn)的是，在-78℃下、THF溶劑中使用萘基鈉得到了分離收率為90%的產(chǎn)物3。 隨后使用TMSCHN₂使羧酸甲基化，經(jīng)TFA脫保護(hù)，在Et₃N、TMSCl和t-BuMgCl作用下得到的環(huán)化產(chǎn)物4。

（來(lái)源：Chemistry - A European Journal）

結(jié)語(yǔ)：

      作者開發(fā)了一種新穎且具有高度對(duì)映體選擇性的催化方案，將鈀催化的不對(duì)稱烯丙基烷基化應(yīng)用于合成具有α-碳全取代立體中心的α,α-二取代異惡唑烷-5-酮。除此之外，通過(guò)后續(xù)反應(yīng)轉(zhuǎn)化可以合成有價(jià)值的β^2,2-氨基酸和β-內(nèi)酰胺。