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構(gòu)建人工堿基庫助力精準(zhǔn)分子醫(yī)學(xué)

核酸是生命遺傳信息存儲(chǔ)介質(zhì)，在優(yōu)雅和復(fù)雜性之間實(shí)現(xiàn)了完美的平衡。自19世紀(jì)發(fā)現(xiàn)核酸以來，核酸的結(jié)構(gòu)和功能已被充分研究。隨著分子生物學(xué)和合成方法的發(fā)展，核酸相關(guān)研究廣泛存在于生物科學(xué)、醫(yī)學(xué)、化學(xué)與材料科學(xué)、信息科學(xué)等領(lǐng)域，極大地促進(jìn)了科學(xué)技術(shù)進(jìn)步和社會(huì)發(fā)展。由于其高度的可編程性，核酸可以作為構(gòu)建納米材料的基元。此外，核酸還用作靶向劑、檢測探針、治療藥物和疫苗。然而，在許多實(shí)際應(yīng)用中，核酸的效率常常受到固有性質(zhì)的限制，包括構(gòu)建塊過于單一（只有四個(gè)構(gòu)建塊A、G、C、T/U堿基），易被核酸酶降解，易被腎快速清除，藥代動(dòng)力學(xué)特性差等。因此，為擴(kuò)大遺傳信息存儲(chǔ)容量，增加核酸材料在實(shí)際應(yīng)用中的潛力，開發(fā)人工堿基尤為必要。

基于當(dāng)前人工堿基研究所取得的進(jìn)展，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院楊宇課題組對非天然的堿基對、生物活性堿基衍生物、熒光堿基衍生物和電活性堿基衍生物等人工堿基進(jìn)行了系統(tǒng)的分類，并提出了人工堿基庫的概念。基于該人工堿基庫，作者綜述了人工堿基在分子醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，包括診斷和治療兩方面，并對該研究方向進(jìn)行了總結(jié)和展望（圖1）。

圖1. 構(gòu)建人工堿基庫助力精準(zhǔn)分子醫(yī)學(xué)（圖片來源：Chinese J. Chem.）

非天然堿基對：自發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)以來，人們一直在思考是否可以創(chuàng)建非天然的堿基對來擴(kuò)展遺傳字母表以增加分子多樣性和功能。這些非天然成對的堿基是互補(bǔ)的，不與天然核堿基發(fā)生錯(cuò)配，并且含有非天然堿基對的雙鏈DNA應(yīng)具有被DNA聚合酶復(fù)制的能力。基于這些原理，Steven Benner自20世紀(jì)80年代末首次開創(chuàng)了這一領(lǐng)域，其后的研究者逐步發(fā)展了氫鍵介導(dǎo)模式、疏水介導(dǎo)模式和金屬介導(dǎo)模式的非天然堿基對（圖2）。

圖2. 非天然的人工堿基對（圖片來源：Chinese J. Chem.）

功能性的人工堿基：人工堿基不僅可以改變核苷和核酸的性能，還可以創(chuàng)造天然核苷和核酸不具備的性能，包括一些生物活性、熒光性質(zhì)和電活性等，這些功能性的人工堿基對醫(yī)學(xué)上的診斷和治療有著重要意義（圖3）。

圖3. 功能性的人工堿基（圖片來源：Chinese J. Chem.）

人工堿基在分子醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用：人工堿基可用于解決多通路qRT-PCR中假陽性的問題；可用于提高核酸適體與靶標(biāo)的結(jié)合力，并解決其易被酶切的問題，從而改善核酸適體相關(guān)的診斷與治療應(yīng)用；某些人工堿基具有抗腫瘤和抗病毒活性，已經(jīng)成為臨床使用的一類重要藥物；人工堿基也被應(yīng)用于反義核酸和小干擾RNA設(shè)計(jì)，有效推動(dòng)藥物的臨床應(yīng)用；人工堿基也參與納米載體和納米藥物的設(shè)計(jì)，有效改善材料的應(yīng)用性能（圖4）。

圖4. 人工堿基在分子醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用（圖片來源：Chinese J. Chem.）

隨著核酸診斷的廣泛應(yīng)用和核酸藥物的上市，人工核酸堿基將發(fā)揮越來越重要的作用。目前，基于核酸的診斷技術(shù)仍需大量開發(fā)，核酸藥物在給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)和副作用方面仍面臨巨大挑戰(zhàn)。人工堿基領(lǐng)域當(dāng)前仍有巨大的待探索空間，其所取得的進(jìn)展將為醫(yī)學(xué)的進(jìn)步提供極大的助力。

該工作近期發(fā)表在Chinese journal of Chemistry上（DOI: 10.1002/cjoc.202200719），論文第一作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后陳靜奇，通訊作者為楊宇研究員。該論文得到了國家自然科學(xué)基金、 “臨床+”卓越項(xiàng)目和上海高水平地方高校創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目資助。

楊宇課題組主要研究領(lǐng)域?yàn)橄冗M(jìn)生物材料，DNA分子與納米工程，精準(zhǔn)免疫治療，智能診療等。具體研究方向聚焦于（1）構(gòu)建金屬有機(jī)框架藥物作為智能納米藥物來克服生物系統(tǒng)屏障，從而開發(fā)腫瘤放療、化療、光學(xué)及免疫治療新策略；（2）腫瘤微環(huán)境響應(yīng)與調(diào)控的新型分子/納米藥物的構(gòu)建，用于實(shí)現(xiàn)高效、精準(zhǔn)的腫瘤靶向治療；（3）基于DNA納米技術(shù)的精準(zhǔn)免疫治療；（4）設(shè)計(jì)基于DNA分子網(wǎng)絡(luò)的納米機(jī)器人，實(shí)現(xiàn)智能化的腫瘤免疫治療等。

楊宇，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究院研究員、博士生導(dǎo)師、國家海外高層次青年人才。長期在生物材料、DNA分子與納米工程、精準(zhǔn)免疫治療等交叉學(xué)科領(lǐng)域從事研究，針對腫瘤等重大疾病的診療，發(fā)展了一系列基于DNA分子與生物材料的光學(xué)治療、放射治療、靶向治療與精準(zhǔn)免疫治療新策略。至今在Sci. Adv.、Chem、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.、ACS Nano等行業(yè)國際頂尖學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文50余篇，其中5篇論文入選“ESI高被引論文”。論文總引用3000余次，H因子32。曾獲得澳門科技獎(jiǎng)研究生科技研發(fā)獎(jiǎng)（2018）、Baxter China青年研究者獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)（2019），入選世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)中藥藥劑委員會(huì)理事。