惡性腫瘤是一類嚴重危害人類健康的重大疾病。腫瘤免疫治療能夠調(diào)控自身的免疫系統(tǒng)，有效地清除惡性腫瘤細胞。多種腫瘤免疫治療策略為腫瘤治療帶來了新的希望。其中腫瘤疫苗研究被廣泛關(guān)注，尤其是針對特定患者的個體化疫苗越來越受到研究者的重視。然而，疫苗在前期研究和臨床試驗中的抗腫瘤治療效果仍然不理想。其中一個主要的原因是缺少理想的運輸載體，將佐劑分子和抗原分子高效共遞送到淋巴器官，從而實現(xiàn)高效的免疫系統(tǒng)激活。此外，免疫功能成分精準(zhǔn)定量及在其作用位點的可控釋放也是極大的挑戰(zhàn)。
基于分子自組裝的DNA納米結(jié)構(gòu)具有結(jié)構(gòu)精確可控、易于化學(xué)修飾、生物可降解等特點，是一種很有潛力的納米載體，在藥物靶向運輸、可控釋放、多種藥物協(xié)同運輸治療等方面已展示了非常廣闊的應(yīng)用前景。丁寶全課題組在前期的工作中根據(jù)生理病理的標(biāo)志物分子設(shè)計構(gòu)筑了刺激響應(yīng)型DNA自組裝結(jié)構(gòu)及DNA納米機器，實現(xiàn)了功能蛋白、核酸藥物、小分子化藥等組分的精準(zhǔn)靶向遞送及可控釋放，在動物水平的多種腫瘤模型展現(xiàn)了良好的治療效果（Nature Biotechnol., 2018, 3, 258; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 15486; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 19032）。這些研究提出了藥物遞送體系程序化設(shè)計的研究思路，為腫瘤等疾病的治療提供了全新的精準(zhǔn)化智能化策略。
（a）DNA折紙構(gòu)建腫瘤抗原肽/ CpG環(huán)/ dsRNA共同負載的納米機器腫瘤疫苗示意圖；（b）利用DNA納米機器進行癌癥免疫治療的示意圖
在前期研究的基礎(chǔ)上，丁寶全課題組提出了利用DNA納米機器構(gòu)建抗腫瘤疫苗的概念。他們利用DNA折紙技術(shù)，構(gòu)建尺寸形狀精準(zhǔn)可控、同時搭載腫瘤抗原和多種佐劑的腫瘤疫苗體系，利用抗原特異性的免疫反應(yīng)進行腫瘤免疫治療。首先選用腫瘤抗原多肽與單鏈DNA進行共價偶聯(lián)，同時針對位于免疫細胞內(nèi)涵體內(nèi)的免疫通路受體TLR3及TLR9選取核酸免疫佐劑dsRNA 與CpG，通過核酸分子的雜交在納米機器內(nèi)部進行定位定量的裝載。設(shè)計酸響應(yīng)的DNA分子鎖將裝載了各種功能成分的DNA結(jié)構(gòu)封閉，形成完整閉合的DNA納米機器，保護內(nèi)部的免疫功能組分。DNA納米機器由于特殊設(shè)計的尺寸形狀能夠被高效富集到淋巴結(jié)，當(dāng)進入淋巴結(jié)內(nèi)樹突細胞后，在內(nèi)涵體微酸性環(huán)境中，分子鎖響應(yīng)性開啟，DNA納米機器由關(guān)閉狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚_啟狀態(tài)，共同釋放抗原和多種佐劑，刺激樹突細胞活化和抗原遞呈，誘發(fā)抗原特異性免疫反應(yīng)，有效殺傷腫瘤細胞。
搭載不同腫瘤抗原多肽的DNA納米機器在黑色素瘤、結(jié)直腸腫瘤小鼠模型上都展現(xiàn)良好的抗腫瘤療效。由于解決了腫瘤疫苗精準(zhǔn)化及多佐劑聯(lián)用的難題，納米機器顯示了長期的免疫記憶效果，有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。這種基于多種成分共同精準(zhǔn)組裝、刺激響應(yīng)控制的DNA納米機器在腫瘤疫苗體系的開發(fā)及個體化的腫瘤免疫治療應(yīng)用中顯示了巨大潛力。同時，DNA納米機器具有可程序化設(shè)計的特點，可以通過進一步設(shè)計優(yōu)化用于病毒相關(guān)抗原及佐劑等功能成分的遞送，有望為抗病毒疫苗的構(gòu)建提供全新的平臺。
國家納米科學(xué)中心博士生劉少利和蔣喬研究員為該論文的共同第一作者，丁寶全研究員為通訊作者。該研究得到北京市科技計劃（前沿新材料研究）、國家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項及前沿科學(xué)重點研究計劃、科技部重點研發(fā)計劃等項目的支持。
來源：國家納米中心
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