近日，國(guó)家納米科學(xué)中心研究員丁寶全課題組在DNA納米機(jī)器用于精準(zhǔn)化智能化腫瘤疫苗研究中獲進(jìn)展。相關(guān)研究成果以A DNA nanodevice-based vaccine for cancer immunotherapy為題，發(fā)表在Nature Materials上。
惡性腫瘤是危害人類健康的重大疾病。腫瘤免疫治療能夠調(diào)控自身的免疫系統(tǒng)，有效清除惡性腫瘤細(xì)胞。多種腫瘤免疫治療策略為腫瘤治療帶來(lái)希望，其中腫瘤疫苗研究被廣泛關(guān)注，尤其是針對(duì)特定患者的個(gè)體化疫苗日益受到重視。但疫苗在前期研究和臨床試驗(yàn)中的抗腫瘤治療效果仍不理想，主要原因之一是缺少理想的運(yùn)輸載體將佐劑分子和抗原分子高效共遞送到淋巴器官，從而實(shí)現(xiàn)高效的免疫系統(tǒng)激活。免疫功能成分精準(zhǔn)定量及在其作用位點(diǎn)的可控釋放也具挑戰(zhàn)性。
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（a）DNA折紙構(gòu)建腫瘤抗原肽/ CpG環(huán)/dsRNA共同負(fù)載的納米機(jī)器腫瘤疫苗示意圖；
（b）利用DNA納米機(jī)器進(jìn)行癌癥免疫治療的示意圖
基于分子自組裝的DNA納米結(jié)構(gòu)具有結(jié)構(gòu)精確可控、易于化學(xué)修飾、生物可降解等特點(diǎn)，是一種有潛力的納米載體，在藥物靶向運(yùn)輸、可控釋放、多種藥物協(xié)同運(yùn)輸治療等方面已展現(xiàn)出應(yīng)用前景。前期，研究人員根據(jù)生理病理的標(biāo)志物分子設(shè)計(jì)構(gòu)筑刺激響應(yīng)型DNA自組裝結(jié)構(gòu)及DNA納米機(jī)器，實(shí)現(xiàn)功能蛋白、核酸藥物、小分子化藥等組分的精準(zhǔn)靶向遞送及可控釋放，在動(dòng)物水平的多種腫瘤模型展現(xiàn)出良好的治療效果（Nature Biotechnol. 2018，3，258；Angew. Chem. Int. Ed. 2018，57，15486；J. Am. Chem. Soc. 2019，141，19032）。該研究提出的藥物遞送體系程序化設(shè)計(jì)研究思路，為治療腫瘤等疾病提供精準(zhǔn)化智能化策略。
在前期研究基礎(chǔ)上，研究人員提出利用DNA納米機(jī)器構(gòu)建抗腫瘤疫苗的概念，利用DNA折紙技術(shù)，構(gòu)建尺寸形狀精準(zhǔn)可控、同時(shí)搭載腫瘤抗原和多種佐劑的腫瘤疫苗體系，利用抗原特異性的免疫反應(yīng)進(jìn)行腫瘤免疫治療。研究人員選用腫瘤抗原多肽與單鏈DNA進(jìn)行共價(jià)偶聯(lián)，針對(duì)位于免疫細(xì)胞內(nèi)涵體內(nèi)的免疫通路受體TLR3及TLR9選取核酸免疫佐劑dsRNA與CpG，通過(guò)核酸分子的雜交在納米機(jī)器內(nèi)部進(jìn)行定位定量的裝載。設(shè)計(jì)酸響應(yīng)的DNA分子鎖將裝載各種功能成分的DNA結(jié)構(gòu)封閉，形成完整閉合的DNA納米機(jī)器，保護(hù)內(nèi)部的免疫功能組分。DNA納米機(jī)器由于特殊設(shè)計(jì)的尺寸形狀能夠被高效富集到淋巴結(jié)，當(dāng)進(jìn)入淋巴結(jié)內(nèi)樹突細(xì)胞后，在內(nèi)涵體微酸性環(huán)境中，分子鎖響應(yīng)性開啟，DNA納米機(jī)器由關(guān)閉狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚_啟狀態(tài)，共同釋放抗原和多種佐劑，刺激樹突細(xì)胞活化和抗原遞呈，誘發(fā)抗原特異性免疫反應(yīng)，有效殺傷腫瘤細(xì)胞。搭載不同腫瘤抗原多肽的DNA納米機(jī)器在黑色素瘤、結(jié)直腸腫瘤小鼠模型上都展現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效。由于解決了腫瘤疫苗精準(zhǔn)化及多佐劑聯(lián)用難題，納米機(jī)器顯示出長(zhǎng)期免疫記憶效果，有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。這種基于多種成分共同精準(zhǔn)組裝、刺激響應(yīng)控制的DNA納米機(jī)器在腫瘤疫苗體系開發(fā)及個(gè)體化腫瘤免疫治療應(yīng)用中顯示出潛力。DNA納米機(jī)器具有可程序化設(shè)計(jì)的特點(diǎn)，可通過(guò)進(jìn)一步設(shè)計(jì)優(yōu)化用于病毒相關(guān)抗原及佐劑等功能成分的遞送，有望為構(gòu)建抗病毒疫苗提供新平臺(tái)。
國(guó)家納米中心博士生劉少利和研究員蔣喬為論文的共同第一作者，丁寶全為論文通訊作者。研究工作得到北京市科技計(jì)劃（前沿新材料研究）、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)及前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等的支持。
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