本文來自公眾號(hào)：學(xué)術(shù)經(jīng)緯（ID:Global_Academia），

阿爾茨海默?。ˋD）牽動(dòng)了很多人的心。一提起這種神經(jīng)退行性疾病，我們會(huì)想到患者眾多、無藥可治、護(hù)理負(fù)擔(dān)大等沉重的現(xiàn)狀。由于致病原因尚不明確，盡管無數(shù)研發(fā)人員投入了大量努力，目前巨大的治療需求還沒有得到滿足。

全球有接近5000萬AD患者

很多研究揭示出了影響AD的不同風(fēng)險(xiǎn)因素，其中遺傳因素也是一個(gè)重要方面。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一些基因變異體與AD風(fēng)險(xiǎn)增大有關(guān)。

今天，知名學(xué)術(shù)期刊《自然-醫(yī)學(xué)》在線發(fā)表的一篇論文，向我們展示了一個(gè)特殊而又令人興奮的案例。在遺傳性早發(fā)AD的家族中，一名女性逃過了早老基因的“詛咒”，延緩認(rèn)知衰退三十年！而研究團(tuán)隊(duì)查找她的基因組發(fā)現(xiàn)，這似乎是一個(gè)可以降低AD風(fēng)險(xiǎn)的基因變異賜予的命運(yùn)禮物。

“這一案例研究為AD發(fā)展、治療和潛在預(yù)防的相關(guān)機(jī)制帶來了新的認(rèn)識(shí)，并為開發(fā)干預(yù)手段阻斷疾病進(jìn)展提供了首個(gè)已知候選基因?！薄蹲匀弧沸侣劯逯幸昧搜芯孔髡叩慕Y(jié)論。

在為數(shù)不多已知明確導(dǎo)致AD的基因中，編碼早老素1蛋白的基因（PSEN1）與遺傳性早發(fā)AD有關(guān)，攜帶PSEN1特定突變的人大多在年僅40歲左右就出現(xiàn)認(rèn)知問題。

這項(xiàng)研究的主要通訊作者之一、麻省總醫(yī)院的Yakeel T. Quiroz博士長(zhǎng)期追蹤一個(gè)攜帶PSEN1特定突變的哥倫比亞家族。

在分析這個(gè)近1200人的大家族時(shí)，一名幸運(yùn)的女性引起了研究者的關(guān)注。導(dǎo)致早發(fā)性AD的PSEN1突變讓這名女性的大腦中出現(xiàn)了淀粉樣蛋白（Aβ）病理改變。眾所周知，Aβ沉積是AD標(biāo)志性的一個(gè)病理特征。然而，這名女性沒有早早出現(xiàn)認(rèn)知癥狀，而是直到70多歲才有輕微認(rèn)知障礙，把“早老命運(yùn)”推后了差不多30年。

盡管出現(xiàn)了Aβ斑塊，另一種常見的AD病理特征tau蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)，在這名女性的腦中并不明顯（圖片來源：參考資料[1]）

是什么保護(hù)了她呢？研究團(tuán)隊(duì)通過多種基因測(cè)序技術(shù)分析這名女性的基因組，確認(rèn)除致病突變外，在另一個(gè)基因上她還攜帶了一個(gè)罕見突變。

這個(gè)基因也與AD有著千絲萬縷的關(guān)系，編碼的是載脂蛋白E（APOE）。

大部分情況下，編碼APOE的基因有三個(gè)版本（等位基因），分別為APOE2、APOE3和APOE4。過去幾十年的證據(jù)表明，APOE4是影響AD的風(fēng)險(xiǎn)基因，2個(gè)等位基因都是APOE4拷貝的人相比其他人群更容易罹患AD，通常起病于65歲以后；APOE2有減少或延緩發(fā)病的作用，但在人群中最少見；最常見的APOE3似乎對(duì)AD的發(fā)展沒有影響。

三個(gè)等位基因編碼的APOE蛋白在2個(gè)位點(diǎn)上有氨基酸的差別（圖片來源：參考資料[3]）

這名幸運(yùn)老人攜帶的一對(duì)APOE3卻和常人不同。具體來說，它們編碼的第136個(gè)氨基酸都出現(xiàn)了改變。這種類型的突變被命名為Christchurch突變，過去曾在APOE2基因上發(fā)現(xiàn)過，但很罕見。

結(jié)合對(duì)其他家族成員的分析，研究者認(rèn)為，一對(duì)攜帶Christchurch突變的APOE3基因（APOE3ch）可能抵消了PSEN1突變的有害作用。

APOE蛋白的正常功能是運(yùn)送脂蛋白、膽固醇、脂溶性維生素到全身，包括進(jìn)入大腦。一系列生化實(shí)驗(yàn)顯示，APOE3ch蛋白在與受體分子結(jié)合時(shí)，親和力低于正常的APOE3，而是與APOE2更接近，這些性質(zhì)可能產(chǎn)生了保護(hù)作用，成為抵擋AD的盾牌。

綜合這些結(jié)果來看，盡管這一案例是特殊的，這個(gè)基因突變也是罕見的，但如作者在論文最后所強(qiáng)調(diào)，如果可以安全有效地編輯APOE，調(diào)節(jié)該蛋白與相關(guān)分子的相互作用，或許可以重現(xiàn)這種罕見突變的保護(hù)作用，“開發(fā)APOE相關(guān)基因和藥物療法，可能對(duì)AD的治療和預(yù)防產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響”。

參考資料：

[1] Joseph F. Arboleda-Velasquez et al., (2019) Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-019-0611-3

[2] Yakeel T. Quiroz et al., (2018) Association Between Amyloid and Tau Accumulation in Young Adults With Autosomal Dominant Alzheimer Disease. JAMA Neurol. DOI: 10.1001/jamaneurol.2017.4907

[3] Alzheimer’s Risk Gene APOE4 and Autism. Retrieved Nov. 4, 2019, from http://www.autismweb2.com/alzheimers-risk-gene-apoe4-and-autism/

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