阿爾茨海默?。?/a>Alzheimer’s disease, AD）是一種發(fā)生于老年和老年前期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年期癡呆最常見的類型。臨床隱襲起病，表現(xiàn)為記憶力和認(rèn)知功能持續(xù)惡化，日常生活能力進行性減退，可伴有各種精神癥狀和行為障礙。其病因和發(fā)病機制仍不明確。病理上以神經(jīng)炎性斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失及淀粉樣血管病等為特征。
一、阿爾茨海默病的發(fā)病機制
AD的確切發(fā)病機制尚不明確，認(rèn)為是老化、遺傳和環(huán)境多種因素的共同結(jié)果。目前有多種學(xué)說，其中影響較廣的是β類淀粉樣蛋白（β amyloid peptide, Aβ）級聯(lián)假說（the amyloid cascade hypothesis）。
1．淀粉樣蛋白級聯(lián)假說 該假說認(rèn)為Aβ在腦內(nèi)沉積是AD病理改變的中心環(huán)節(jié)，可引發(fā)一系列病理過程，這些病理過程又進一步促進Aβ沉積，從而形成一種級聯(lián)式放大反應(yīng)。
Aβ是腦內(nèi)的正常產(chǎn)物，是淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein, APP）經(jīng)β分泌酶和γ分泌酶水解形成的。Aβ主要有Aβ1～40、Aβ1～42和Aβ1～43三種類型，Aβ42/43為β片層結(jié)構(gòu)，疏水性強，容易沉積，具有神經(jīng)毒性。正常情況下90%為Aβ40，只有少量Aβ42/43。由于遺傳等因素的作用（如APP基因、早老素1基因、早老素2基因突變等），AD患者腦內(nèi)Aβ42/Aβ40比例失衡，Aβ42/43增多。增多的Aβ42/43在腦內(nèi)沉積形成老年斑的核心，可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞，引發(fā)炎性反應(yīng)；可損害線粒體引起能量代謝障礙，氧自由基生成過多，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損害；可以激活細(xì)胞凋亡途徑，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡；還可通過激活蛋白激酶，促進tau蛋白異常磷酸化；Aβ還可以損害膽堿能神經(jīng)元，引起乙酰膽堿系統(tǒng)的病變。這些病理改變又可促進Aβ生成增多和異常沉積，產(chǎn)生正反饋的級聯(lián)放大效應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元減少，遞質(zhì)異常，引發(fā)臨床認(rèn)知和行為癥狀。但Aβ沉積是否是AD發(fā)病的起始環(huán)節(jié)目前仍有爭議，有研究發(fā)現(xiàn)淀粉樣斑塊出現(xiàn)早于神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失，但另有研究發(fā)現(xiàn)AD病理改變最早出現(xiàn)在內(nèi)嗅區(qū)，在沒有Aβ沉積的情況下，此處出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。
2．Tau蛋白異常磷酸化假說 tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，通過與微管結(jié)合，維持細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性。AD患者腦內(nèi)tau蛋白異常過度磷酸化，過度磷酸化的tau蛋白聚集形成雙股螺旋細(xì)絲，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要成分，產(chǎn)生神經(jīng)毒性。另一方面，由于正常的tau蛋白減少，導(dǎo)致微管潰變，使軸漿運輸中止或紊亂，導(dǎo)致軸突變性，神經(jīng)元死亡。但是目前尚不能確定tau蛋白磷酸化是AD病理改變的始發(fā)環(huán)節(jié)，還是繼發(fā)于Aβ異常。
3．其他因素和假說 關(guān)于AD的發(fā)病機制，存在其他假說，如遺傳假說、氧化應(yīng)激假說、微循環(huán)障礙假說、膽堿能假說等，但這些因素均與Aβ有關(guān)，或者導(dǎo)致Aβ增多，或參與Aβ級聯(lián)反應(yīng)，從不同側(cè)面支持淀粉樣蛋白級聯(lián)假說。
（1）遺傳假說 依據(jù)發(fā)病年齡，AD可分為早發(fā)性AD（＜65歲）（early-onset Alzheimer’s disease, EOAD）和晚發(fā)性AD（≥65歲）（late-onset Alzheimer’s disease, LOAD）兩種；按有無家族遺傳史可分為家族性AD（familial Alzheimer’s disease, FAD）和散發(fā)性AD（sporadic Alzheimer’s disease, SAD）。FAD多為早發(fā)性，約占AD總數(shù)的10%，呈常染色體顯性遺傳。已發(fā)現(xiàn)3個可以導(dǎo)致FAD的基因突變：位于21號染色體的APP基因、位于14號染色體的早老素1（presenilin 1, PS1）基因及位于1號染色體的早老素2（presenilin 2, PS2）基因突變。載脂蛋白E（apolipoprotein, ApoE）ε4基因型 （ApoEε4）是晚發(fā)家族性AD和散發(fā)AD的易患基因。APP經(jīng)β分泌酶和γ分泌酶先后水解產(chǎn)生Aβ，PS蛋白可能是γ分泌酶復(fù)合物的活性中心，APP、PS1、PS2基因突變可選擇性引起腦組織內(nèi)產(chǎn)生過多的Aβ42/43。ApoE蛋白是血漿脂蛋白中重要的載脂蛋白成分，ApoE4可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元對Aβ的清除?？梢娺z傳因素是通過影響Aβ的生成或清除來促進AD發(fā)病的。
（2）神經(jīng)遞質(zhì)假說 AD患者腦內(nèi)存在多種神經(jīng)遞質(zhì)的異常，如興奮性氨基酸、去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺等，但以膽堿能系統(tǒng)障礙最嚴(yán)重，而且與患者的認(rèn)知和行為障礙關(guān)系最密切。腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元主要位于基底前腦的Meynert核和內(nèi)側(cè)隔核，投射到海馬和大腦皮質(zhì)。研究證實AD患者基底前腦的膽堿能神經(jīng)細(xì)胞明顯缺失，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶減少，乙酰膽堿的合成和釋放顯著降低，其降低程度與認(rèn)知測驗相關(guān)。目前用來治療AD的藥物也主要是針對乙酰膽堿系統(tǒng)來改善患者的癥狀。因此膽堿能系統(tǒng)活性低下可能是AD發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)。
（3）其他尚包括氧化應(yīng)激、免疫炎性機制、微循環(huán)障礙、神經(jīng)遞質(zhì)異常等多種假說，但是其在AD病理生理過程中的作用尚不明了，多與Aβ異常沉積有關(guān)，可能同屬淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的范疇。
二、阿爾茨海默病的病理生理改變
AD患者大體病理主要為腦萎縮；鏡下可見神經(jīng)炎性斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元減少、腦淀粉樣血管病等主要病理改變。
1．大體病理 主要是腦萎縮，患者的腦回變窄、腦溝增寬、腦室變大（圖2-1）。腦萎縮始于內(nèi)嗅皮層，隨病情進展逐漸擴展至海馬、內(nèi)測顳葉、額頂區(qū)，而初級感覺和運動皮層（枕葉視皮層、中央前回和中央后回）相對保留。
2．鏡下病理 鏡下病理改變主要為神經(jīng)炎性斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元減少、淀粉樣血管變性，另外，還可見海馬神經(jīng)元顆?？张葑冃浴⒛z質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)氈細(xì)絲等。
（1）神經(jīng)炎性斑又稱老年斑（senile plaque, SP），是AD的主要病變之一。位于細(xì)胞外，其核心成分是含有40～43個氨基酸的Aβ，周圍是由變性的軸突、樹突、類淀粉纖維、膠質(zhì)細(xì)胞突起和小膠質(zhì)細(xì)胞組成的冠狀物（圖2-2）。SP可分為原始型或早期斑、經(jīng)典型或成熟斑、燃盡型或致密斑三個階段，可能和AD從早期到晚期的發(fā)展過程有關(guān)。SP在腦內(nèi)的分布并不均勻，個體間差異較大，但總體上以海馬、顳葉及額葉為集中區(qū)域。
（2）神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles, NFTs）是AD的另一主要病理改變（圖2-3），位于神經(jīng)元胞漿內(nèi)，其主要成分是異常磷酸化的微管相關(guān)tau蛋白。正常情況下，tau蛋白與微管結(jié)合，維持細(xì)胞骨架的穩(wěn)定，在AD腦內(nèi)，tau蛋白異常磷酸化，與微管結(jié)合點減少，異常磷酸化的tau蛋白自身結(jié)合，形成雙股螺旋細(xì)絲，最終導(dǎo)致形成NFTs。NFTs在腦內(nèi)的分布有一定的模式，以海馬最多，其次是杏仁核和顳葉，晚期可擴展到額葉和顳頂聯(lián)合皮層。其分布腦區(qū)和密度與癡呆的程度相關(guān)。
（3）各種病理過程最終導(dǎo)致AD腦內(nèi)神經(jīng)元丟失，尤其以海馬和基底前腦膽堿能神經(jīng)元丟失嚴(yán)重（圖2-4），神經(jīng)元缺失可達47%。隨病情進展，顳葉與額葉皮層也出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)元減少，初級感覺和運動皮層較少受累。
（4）淀粉樣腦血管病常見于AD患者，發(fā)生率接近90%，血管中的淀粉樣物質(zhì)與神經(jīng)炎性斑和其他沉淀中的Aβ是相同的蛋白，病變血管主要位于軟腦膜及腦皮質(zhì)（圖2-5）。AD患者的淀粉樣血管病不同于單純淀粉樣變性腦血管病，后者是一獨立的疾病，不伴AD的病理改變。
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