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1，阿爾茨海默病的臨床、認(rèn)知和神經(jīng)精神癥狀的網(wǎng)絡(luò)定位

2，阿爾茨海默癥的全基因組關(guān)聯(lián)分析解釋風(fēng)險(xiǎn)基因座

3，依賴(lài)于細(xì)胞周期蛋白激酶5（CDK5）的BAG3降解調(diào)控突觸蛋白的變化

4，APOEε4增強(qiáng)了β淀粉樣蛋白與tau病理之間的關(guān)系

5，AD相關(guān)基因顯示加速進(jìn)化

1，阿爾茨海默病的臨床、認(rèn)知和神經(jīng)精神癥狀的網(wǎng)絡(luò)定位

期刊：Brain

作者：CholeFu

阿爾茨海默病（AD）在獨(dú)立個(gè)體的研究水平上存在臨床和神經(jīng)解剖學(xué)上的差異，這使我們對(duì)腦-行為關(guān)系的理解和該病的治療變得困難。之前的研究已經(jīng)表明，患者出現(xiàn)的癡呆癥狀伴隨腦萎縮和大腦局部病變所導(dǎo)致的復(fù)雜神經(jīng)癥狀的情況，都可以歸因于大腦網(wǎng)絡(luò)的異常。

本文使用了一種叫做“萎縮網(wǎng)絡(luò)映射”的新技術(shù)來(lái)檢驗(yàn)如下假設(shè)：臨床診斷為AD的患者中，單個(gè)患者的萎縮映射也將定位于特定癥狀的大腦網(wǎng)絡(luò)。

首先，我們通過(guò)比較兩個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集(AD患者總數(shù)= 330)中每個(gè)AD患者與一組年齡相仿、認(rèn)知正常的受試者的皮質(zhì)厚度，定義單受試者的萎縮圖譜。在這些數(shù)據(jù)集中，不超過(guò)42%的AD患者在指定位置都出現(xiàn)了萎縮。

接下來(lái)，我們基于種子點(diǎn)功能連接，在一個(gè)更大的標(biāo)準(zhǔn)化的連接組(n = 1000)中構(gòu)建功能連接網(wǎng)絡(luò)來(lái)確定每個(gè)AD患者的萎縮位置。我們發(fā)現(xiàn)，臨床診斷為AD的患者100%存在萎縮的腦區(qū)與顳葉內(nèi)側(cè)、楔前葉皮質(zhì)和角回的功能連接。

最后，我們使用萎縮網(wǎng)絡(luò)映射來(lái)特異性地定義針對(duì)記憶受損和錯(cuò)覺(jué)的癥狀網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與來(lái)自于局灶性腦損傷患者的癥狀網(wǎng)絡(luò)相匹配。

我們的研究支持萎縮網(wǎng)絡(luò)映射作為一種將臨床、認(rèn)知和神經(jīng)精神癥狀定位到腦網(wǎng)絡(luò)的方法，為AD患者的大腦行為關(guān)系提供了深入的了解。

https://doi.org/10.1093/brain/awaa058

2，阿爾茨海默癥的全基因組關(guān)聯(lián)分析解釋風(fēng)險(xiǎn)基因座

期刊：The Lancet Neurology

作者：Sybil

四個(gè)AD GWAS的Manhattan組合圖，顯示了具有全基因組意義的基因

研究者一直試圖通過(guò)更大量的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）和Meta分析來(lái)了解阿爾茲海默癥（AD）的遺傳結(jié)構(gòu)。2013年，阿爾茨海默癥國(guó)際基因組學(xué)項(xiàng)目（IGAP）使用來(lái)自74046個(gè)個(gè)體的數(shù)據(jù)對(duì)現(xiàn)有GWAS進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)了歐洲血統(tǒng)人口中19個(gè)AD易感基因座。

2018年和2019年發(fā)布了三個(gè)新的AD GWAS將AD中已知的易感基因座數(shù)量大幅增加至40個(gè)。第一個(gè)是IGAP的更新版GWAS，包括94437個(gè)個(gè)體，發(fā)現(xiàn)了24個(gè)易感基因座。另外兩項(xiàng)研究利用患有AD的雙親家族史在英國(guó)生物樣本庫(kù)中定義了代理標(biāo)記病例和對(duì)照，以通過(guò)代理標(biāo)記進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)，并進(jìn)行Meta分析，分別利用GWAS的AD數(shù)據(jù)獲得了388324和534403個(gè)個(gè)體的樣本，分別確定了27個(gè)和29個(gè)易感基因座。

但是，這三項(xiàng)研究的研究樣本有大量的個(gè)體重疊，并不獨(dú)立，且每項(xiàng)研究都突出顯示了不同的變體和基因，即使在相同的位點(diǎn)也是如此。此外，無(wú)論是與AD關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的變體或最近的基因都不一定具有因果關(guān)系。

理解AD遺傳結(jié)構(gòu)的終極目標(biāo)是描述AD發(fā)病機(jī)理下新的生物學(xué)通路，并確定新的藥物靶標(biāo)。GWAS已經(jīng)成功鑒定了40個(gè)易感基因座，但不等于發(fā)現(xiàn)40個(gè)AD致病基因。為了鑒定AD致病基因，還需要通過(guò)功能基因組學(xué)研究將這些基因座定位到變體和基因上。此類(lèi)研究正在進(jìn)行中，并已驗(yàn)證了AD基因座的多個(gè)基因，但需要更大的樣本量和細(xì)胞種類(lèi)特異性數(shù)據(jù)來(lái)描繪所有的GWAS基因座。

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(19)30435-1/fulltext

3，依賴(lài)于細(xì)胞周期蛋白激酶5（CDK5）的BAG3降解調(diào)控突觸蛋白的變化

期刊：Biological Psychiatry

作者：Ecnuzs

多物種BAG3蛋白序列比

本研究證實(shí)BAG3位于前額葉皮層和海馬成熟神經(jīng)元的神經(jīng)元突和突觸體。對(duì)BAG3調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的分析表明，BAG3是CDK5的一個(gè)新靶點(diǎn)，S297位點(diǎn)上CDK5介導(dǎo)的磷酸化促進(jìn)了BAG3的降解。CDK5的異常激活或是直接敲除會(huì)導(dǎo)致BAG3減少，從而使HSP70 (Hsp1a1)介導(dǎo)的突觸蛋白和神經(jīng)遞質(zhì)受體的降解，損害神經(jīng)元的突觸可塑性和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）。

在行為學(xué)層面，前額和海馬的神經(jīng)元BAG3的減少會(huì)損害記憶、認(rèn)知相關(guān)功能。以阿爾茨海默病（AD）為疾病模型，在AD患者和小鼠死后的腦組織標(biāo)本中觀察到BAG3的減少，進(jìn)一步研究證實(shí)了BAG3是該疾病突觸功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)性因子。BAG3的異位重表達(dá)改善了突觸蛋白豐度、神經(jīng)元電生理特性和認(rèn)知記憶相關(guān)功能的缺陷。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CDK5/BAG3/HSP70是一條新的信號(hào)通路，CDK5通過(guò)這條通路在病理性衰老的大腦中既可以維持突觸的正常功能也可以使其功能衰退。

https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(19)31865-7/fulltext

4，APOEε4增強(qiáng)了β淀粉樣蛋白與tau病理之間的關(guān)系

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

APOEε4 在 AD中發(fā)揮雙重作用

APOEε4是散發(fā)性阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease, AD）已確認(rèn)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，與大腦中β淀粉樣蛋白相關(guān)。然而，APOEε4與tau病理（AD的另一種主要蛋白?。?/span>之間的關(guān)系一直存在爭(zhēng)議。本文主要研究確定APOEε4與tau病理之間的關(guān)系是否由與β淀粉樣蛋白的局部相互作用決定。

本文檢查了三個(gè)獨(dú)立的樣本，分別為認(rèn)知能力未受損、輕度認(rèn)知障礙和AD的受試者：

（1）211名參與者接受了[18F]MK6240的tau-PET和[18F]AZD4694的淀粉樣蛋白PET；

（2）264名接受了[18F]氟尿嘧啶的tau-PET和[18F]Florbetapir的淀粉樣蛋白PET；

（3）487個(gè)人進(jìn)行腰椎穿刺和[18F]Florbetapir的淀粉樣蛋白PET。

利用新型分析框架，經(jīng)體素智能回歸模型評(píng)估APOEε4和β淀粉樣蛋白對(duì)tau負(fù)荷的相互作用，而與年齡和臨床診斷無(wú)關(guān)。結(jié)果表明APOEε4和β淀粉樣蛋白之間的相互作用不是它們獨(dú)立作用的總和，而與AD易患區(qū)域的tau負(fù)荷增加有關(guān)。一個(gè)APOEε4等位基因與β淀粉樣蛋白之間的相互作用與tau負(fù)載增加有關(guān)，而β淀粉樣蛋白與兩個(gè)APOEε4等位基因之間的相互作用與tau聚集的更廣泛模式有關(guān)。

綜上，由APOEε4基因型導(dǎo)致的發(fā)展癡呆癥的高風(fēng)險(xiǎn)涉及與淀粉樣蛋白β和tau聚集相關(guān)的機(jī)制。這些結(jié)果可能對(duì)未來(lái)針對(duì)淀粉樣蛋白或tau病理學(xué)的疾病緩解性治療試驗(yàn)有指導(dǎo)意義。

https://www.nature.com/articles/s41380-020-0688-6

5，AD相關(guān)基因顯示加速進(jìn)化

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease, AD）是一種原因不明的神經(jīng)退行性疾病，具有復(fù)雜的遺傳和環(huán)境特征。盡管AD在人類(lèi)老年人中極為流行，但它幾乎不在非靈長(zhǎng)類(lèi)哺乳動(dòng)物中發(fā)生，甚至非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)僅發(fā)展為該疾病的不完全形式。AD這種對(duì)人的特異性顯然暗示了系統(tǒng)發(fā)育因素。盡管如此，AD病理機(jī)制的進(jìn)化維度仍然難以證明，到目前為止尚未確定。

為了分析AD相關(guān)基因的進(jìn)化年齡和動(dòng)力學(xué)，文章建立了AD相關(guān)的全基因組RNA譜，包括蛋白質(zhì)編碼和非蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄本。然后對(duì)跨剪接位點(diǎn)的保守性進(jìn)行了系統(tǒng)分析，以此作為基于AD相關(guān)基因同源物的脊椎動(dòng)物多重比對(duì)的基因結(jié)構(gòu)量度。幾乎所有與AD相關(guān)的基因在進(jìn)化上都是古老的，且在進(jìn)化上其起源并不晚于非AD相關(guān)的基因。然而，基因結(jié)構(gòu)在其表達(dá)中表現(xiàn)出AD相關(guān)的變化，其進(jìn)化速度要比整個(gè)基因組更快。

雖然蛋白質(zhì)編碼基因位點(diǎn)在基因結(jié)構(gòu)中顯示出較小的變化，但非編碼基因位點(diǎn)顯示出甚至更大的變化。AD相關(guān)基因的加速進(jìn)化表明這些基因具有更快的功能適應(yīng)性。特別是與AD相關(guān)的非編碼基因在AD中起著重要的作用，但在很大程度上尚未得到探索。

這種系統(tǒng)發(fā)育特征表明，人腦最近的適應(yīng)性進(jìn)化與神經(jīng)變性的基本原理有因果關(guān)系。它強(qiáng)調(diào)了我們疾病概念范式變化的必要性，并重新考慮了當(dāng)前動(dòng)物模型的適當(dāng)性，以開(kāi)發(fā)可以轉(zhuǎn)化為人類(lèi)疾病的緩解策略。

https://www.nature.com/articles/s41380-020-0680-1

作者信息

校審：Freya（brainnews編輯部）

題圖：Singularity Hub

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