5月14日，美國著名影星安吉麗娜·茱莉在紐約時報上發(fā)表了題為“我的治療選擇（My medical choice）”的公開信，首次披露了她因家族遺傳的緣故，具備乳腺癌高發(fā)風(fēng)險，為預(yù)防起見進(jìn)行了雙側(cè)乳腺切除術(shù)。這一消息的曝光頓時轟動了整個世界。更為重要的是，在名人效應(yīng)的催化之下，素日里隱藏于幕后的乳腺癌易感基因也終于走上了前臺。
問題出在基因
時至在19世紀(jì)，有醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，一些家族如同被施加了詛咒一般，家族女性成員罹患乳腺癌的比例畸高。不過沒有理論的基石，這一現(xiàn)象依舊停留在較為膚淺的表層，背后的原因仍隱藏在黑霧之中。直到孟德爾為遺傳學(xué)奠基、摩爾根創(chuàng)立染色體理論以及沃特森與克里克聯(lián)手揭開DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)之謎后，基因與腫瘤的關(guān)聯(lián)方才慢慢暴露出蛛絲馬跡。截止目前，人們對腫瘤起因較為一致的看法是相關(guān)基因結(jié)構(gòu)與功能的異常所致。
在茱莉的這一病例中，導(dǎo)致其選擇切除乳腺以降低患癌風(fēng)險的元兇基因名為BRCA（即Breast Cancer的簡稱）。顧名思義，這一基因與乳腺癌有著千絲萬縷的聯(lián)系。上世紀(jì)80年代，流行病學(xué)家克萊爾·金通過分析家族聚集性乳腺癌病例，認(rèn)為17號染色體的某個基因或是罪魁禍?zhǔn)住?994年，美國MYRIAD公司在此基礎(chǔ)上順利地找到了BRCA1，同年該公司又利用冰島的兩個乳腺癌高發(fā)家族提供的樣本，在13號染色體上找到了BRCA2基因。
事實上，BRCA基因如果沒有發(fā)生有害突變，其真正角色是通過修復(fù)損傷的DNA發(fā)揮抑制腫瘤的作用。我們知道，人體細(xì)胞的周遭環(huán)境有很多物理或化學(xué)因素會誘發(fā)DNA損傷。通常情況下，如果損傷程度較輕，機(jī)體會啟動修復(fù)機(jī)制，如果損傷較重，難以修復(fù)，則啟動自毀機(jī)制。BRCA在其中扮演了質(zhì)檢和修理合二為一的角色?？梢韵胍姡@么重要的基因一旦發(fā)生失活突變或者先天就攜帶突變版本的基因，那么DNA受損的細(xì)胞就很有可能滑向變成癌細(xì)胞的深淵。
基因像一盞水晶球
基因結(jié)構(gòu)與功能的變化對疾病的預(yù)后有著深遠(yuǎn)的影響，就像一盞巫師手中的水晶球一樣，能夠告訴人們很多信息。茱莉在公開信中提到，她的母親因為攜帶突變的BRCA1基因而患上了卵巢癌，在與病魔斗爭了10年后，不幸離世。由于遺傳，茱莉也攜帶了這種基因。這使得她一生中患上乳腺癌的風(fēng)險是87%，卵巢癌的風(fēng)險是50%。
事實上，茱莉的選擇是基于大量循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支持的。美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計與流行病學(xué)系的研究者曾開展過一項多個醫(yī)學(xué)中心參與的前瞻性研究，納入了2000多名攜帶有BRCA1或BRCA2突變基因的女性，用以評估乳腺及卵巢切除術(shù)對乳腺癌和卵巢癌患者生存情況的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在隨訪期間，施行乳腺切除術(shù)的受試者沒有一例罹患乳腺癌，而未施行手術(shù)組則有7%的人發(fā)病。與此同時，在針對卵巢癌的分析中，科學(xué)家也得到了類似的顯著性差異結(jié)果。
根據(jù)美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)組織（NCCN）指南所述，對于攜帶BRCA突變基因的患者如果希望通過乳腺切除術(shù)來降低患癌風(fēng)險，需要醫(yī)生根據(jù)具體情況進(jìn)行逐例的詳細(xì)評估，對于卵巢癌則推薦施行輸卵管卵巢切除術(shù)來降低風(fēng)險。近日，茱莉在接受媒體采訪時也表示，將在40歲已過生育年齡后繼續(xù)進(jìn)行卵巢切除以徹底杜絕后患。
患者從水晶球中看到救命的希望，嗅覺靈敏的商人則從中發(fā)現(xiàn)了商機(jī)，上文提到的MYRIAD公司就是一例，該公司第一個發(fā)現(xiàn)了BRCA基因，首先申請了關(guān)于乳腺癌遺傳基因和這些基因的診斷方法的專利，并陸續(xù)在美國獲得了BRCA1基因的專利，享有了對兩種基因（BRCA1和BRCA2)突變進(jìn)行檢測的獨占權(quán)。在人全基因組測序的成本已經(jīng)降到1000美元的背景下，高昂的專利費使得在美國檢測一例BRCA基因的突變狀況就需要花費3000美元。根據(jù)不久前《自然綜述·臨床腫瘤學(xué)》雜志的一項報道，在美國，用于乳腺癌和卵巢癌治療的費用每年大約有80多億美元，而用于預(yù)防性篩查和針對BRCA1/2 突變的治療花費就占據(jù)了其中的十分之一。
早診早治才是王道
BRCA突變基因?qū)е聰y帶者在較年輕時便有可能患上乳腺癌或卵巢癌，這對攜帶者心理狀況和生活質(zhì)量有著嚴(yán)重的負(fù)面影響，而通過基因篩查的確能幫助突變攜帶者鎖定病因，降低風(fēng)險，遠(yuǎn)離疾患，不過就目前現(xiàn)實情況而言，利用這一手段來評估大范圍人群的乳腺癌風(fēng)險并不是一個性價比較高的方法。
BRCA突變會將乳腺癌的風(fēng)險由12%推升至60%，使卵巢癌風(fēng)險由1.4%提高至15~40%，但總體上看，BRCA突變基因的總體攜帶率相對較低，且黃種人較歐美白人女性更低。加之每年罹患乳腺癌的女性中，有家族遺傳史的不到5%，因此從公共衛(wèi)生的視角出發(fā)，在搖籃階段就發(fā)現(xiàn)乳腺癌的鬼祟身影，實現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)早期診斷早期治療才是降低發(fā)病風(fēng)險，提高患者生存率的可行之道。
目前針對普通大眾公認(rèn)有效的早期篩查措施包括全乳超聲與乳腺鉬靶照射相結(jié)合的方法。按照當(dāng)下的推薦做法，40~50歲的女性需要每隔一年或一年半到正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行一次乳腺查體和B超檢查。由于鉬靶檢查需要借助X射線，因此這類檢查的頻率需要聽取專業(yè)醫(yī)生建議。另外，年齡超過50歲的女性，應(yīng)提高檢查頻率至每年一次。年齡在20~30歲的女性，檢查周期可延長至2~3年一次。通過這種密切的監(jiān)測措施，基本可以發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌。
對于乳腺癌高危人群——有遺傳性家族史或攜帶BRCA突變基因——是否應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防性的手術(shù)，目前醫(yī)學(xué)界依然存在爭議。在我國的醫(yī)療環(huán)境下，存在舉證責(zé)任倒置和過度醫(yī)療兩副“緊箍咒”，很多醫(yī)生并不建議向沒有癌變的組織處動刀，而是傾向于代之以更加密切的監(jiān)測措施來進(jìn)行彌補(bǔ)。
打開未知之門的鑰匙
在全球范圍內(nèi)，乳腺癌的發(fā)病率和死亡率持續(xù)高企，這與避孕藥物的廣泛使用、初潮提前、生育推遲、哺乳率下降等都有著密切的關(guān)系。深究其中的原因，可歸結(jié)為一條：基因出了問題。
2000年，美國麻省理工學(xué)院著名腫瘤學(xué)專家Douglas Hanahan與Robert A. Weinberg聯(lián)袂在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表了題為《癌癥的特征（The Hallmark of Cancer）》一文。他們認(rèn)為，生長信號的自給自足、對生長抑制信號裝聾作啞、逃避細(xì)胞凋亡、無限的復(fù)制潛力、持續(xù)的血管生成、狡兔三窟一般的侵襲與轉(zhuǎn)移這六種特征賦予了腫瘤在人體內(nèi)縱橫捭闔的能力。2011年二人在同一雜志上發(fā)表的補(bǔ)遺篇中，又將細(xì)胞能量代謝的異常、基因組的不穩(wěn)定性、規(guī)避免疫監(jiān)視以及促腫瘤炎癥列為腫瘤擴(kuò)張的新殺器。
從腫瘤的十大特征中可以看出，相對于“黑膽汁憂郁癥的附屬物”，我們對腫瘤的認(rèn)識已經(jīng)有了跨越式的的進(jìn)步。盡管腫瘤發(fā)展到一定階段依然是不治之癥，但更加地知己知彼，尤其是在基因?qū)用娓由羁痰亓私饽[瘤發(fā)生發(fā)展的規(guī)律，意味著勝利的曙光就在不遠(yuǎn)的將來。
目前根據(jù)乳腺癌分子特征的不同，可以分為三個基本亞型：雌激素受體陽性（ER+）、人類表皮生長因子受體2陽性（HER2+）和三陰性乳腺癌（TNBC，是指ER，HER2和孕激素受體均為陰性）。
ER+型是最為常見的乳腺癌類型。當(dāng)雌激素與癌細(xì)胞上的受體相結(jié)合時，就意味著打響了ER+型乳腺癌細(xì)胞生長分裂的發(fā)令槍。如果能開發(fā)出阻斷二者結(jié)合的藥物，讓子彈變?yōu)閱?，或降低雌激素濃度，使得一個巴掌拍不響，便可以實現(xiàn)抑制腫瘤生長的目的。目前針對ER+型乳腺癌的內(nèi)分泌療法正是基于這兩個方向開展治療的。
HER2+型的乳腺癌過去相當(dāng)兇險，由于病情進(jìn)展迅速，患者的預(yù)后往往非常差。不過自從科學(xué)家了解到這種類型的乳腺癌命門在于HER2基因表達(dá)水平過高，導(dǎo)致生長信號超強(qiáng)，助推癌細(xì)胞快速生長分裂之后，相應(yīng)的對癥藥物也很快研發(fā)出來。研究者針對HER2專門設(shè)計了一種單克隆抗體，能夠特異地與HER2相結(jié)合，占據(jù)了表皮生長因子原來的“座位”。這樣一來生長信號會迅速降低，癌細(xì)胞的生長速度隨即也會慢下來。
在前兩種類型乳腺癌的診療取得較大進(jìn)展的同時，TNBC型卻依然躑躅不前，主要原因是這種亞型將自己的魔爪隱藏地更深，研究者至今仍未發(fā)現(xiàn)驅(qū)動其生長的發(fā)動機(jī)在哪里，頗有幾分老虎吃天，無從下口的感覺。因此目前依然缺乏有效的藥物，一般只有利用“殺敵一千，自損八百”的化療手段來對付它。
不過最近在《自然》發(fā)表的一項研究為攻克TNBC型乳腺癌帶了希望。這項研究是癌癥基因組圖譜計劃的一部分，目的是為了深入了解癌細(xì)胞的突變位置。研究者在對825名乳腺癌患者癌細(xì)胞的基因序列進(jìn)行了分析之后發(fā)現(xiàn)，這種亞型與其他乳腺癌迥然不同，反而與卵巢癌更加類似。如果確信這一結(jié)果屬實，那么就可以利用針對卵巢癌的特效藥物來對付TNBC。
該發(fā)現(xiàn)除了能造福乳腺癌患者之外，還能給我們帶來別樣的思考。以往在為腫瘤命名時，一般是根據(jù)其原發(fā)灶的部位。比如原發(fā)于乳腺的就稱之為乳腺癌。原發(fā)于肺部的就命名為肺癌。有科學(xué)家提出，將來我們或許會根據(jù)某一種癌癥的基因特征來對其命名和分類，而針對某一突變基因的藥物，可能對所有存在這種突變的腫瘤都會有效。
1909年，丹麥遺傳學(xué)家W. 約翰遜在《精密遺傳學(xué)原理》一書中第一次提出了“基因”的概念，時至今日，這一概念的內(nèi)涵與外延都發(fā)生了天翻地覆的變化。就像BRCA所展示的那樣，它既帶來問題，又昭示答案，當(dāng)然還有驚喜與希望。
【D.G. Lillie在1909年為約翰遜畫的蠟筆畫 圖片出處：維基百科】
