【快訊】 Cell reports: 南京醫(yī)科大學(xué)呂凌課題組揭示腫瘤代謝產(chǎn)物乳酸通過作用于Treg ...
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory
T cells, Treg cells)是CD4 T細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵亞群，以FOXP3的表達(dá)為主要標(biāo)志，具有維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的作用。Treg細(xì)胞可分為胸腺Treg
(thymus Treg, tTreg) 細(xì)胞和外周Treg (peripheral Treg, pTreg)細(xì)胞兩類，均可通過抑制免疫細(xì)胞的增殖和活化以及表達(dá)抗炎細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)免疫耐受。腫瘤微環(huán)境(the
tumor microenvironment, TME)可促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化、增殖，在降低抗腫瘤T細(xì)胞活性方面起著至關(guān)重要的作用。在腫瘤生長過程中會(huì)產(chǎn)生許多代謝產(chǎn)物(如乳酸、丙酮酸、嘌呤、嘧啶和乙?；?/span>)，其分子的相互作用有助于腫瘤的發(fā)生發(fā)展?；?/span>Warburg效應(yīng)認(rèn)為腫瘤的能量代謝更傾向于厭氧糖酵解反應(yīng)，而糖酵解的最終產(chǎn)物——乳酸在能量調(diào)節(jié)、記憶形成、傷口愈合、缺血性組織損傷以及腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用，腫瘤組織中的乳酸濃度比正常組織(1.8-2.0mM)高5-20倍。最近一種新的蛋白質(zhì)-乳酸化修飾被報(bào)道，即賴氨酸乳酸化，大量乳酸積累的TME中在賴氨酸的ε氨基上添加乳酸基。據(jù)報(bào)道，Treg細(xì)胞在低糖和富含乳酸的TME中具有代謝優(yōu)勢。然而，它們的功能和潛在的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)還沒有在體外或體內(nèi)得到徹底的研究。鑒于Treg細(xì)胞是維持TME動(dòng)態(tài)平衡所必需的，而TME又能改善Treg細(xì)胞的免疫抑制功能，研究乳酸對(duì)Treg細(xì)胞的影響及其機(jī)制是非常重要的。南京醫(yī)科大學(xué)呂凌課題組為揭示腫瘤代謝產(chǎn)物對(duì)Treg細(xì)胞的影響及其機(jī)制，首先選擇了幾種常見的TME分子，如嘧啶、嘌呤、乙?；腿樗?。發(fā)現(xiàn)乳酸可促進(jìn)FOXP3表達(dá)，同時(shí)改善Treg細(xì)胞功能，而乳酸的降解減少Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫，并抑制小鼠腫瘤生長。在機(jī)制上，乳酸通過Lys72殘基上MOESIN的乳糖化來調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的生成，從而改善MOESIN與TGF-β受體I和下游SMAD3信號(hào)的相互作用。聯(lián)合應(yīng)用抗PD-1抗體和乳酸脫氫酶抑制劑比單獨(dú)抗PD-1抗體具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用。對(duì)抗PD-1治療有反應(yīng)的肝細(xì)胞癌患者M(jìn)OESIN乳酸化水平相對(duì)較低。綜上，乳酸是TME中一種必需的小分子，它通過乳酸化作用增強(qiáng)TME中的Treg細(xì)胞抗腫瘤功能。
Gu J, Zhou J, Chen Q, …Lu
L. Tumor metabolite lactate promotes tumorigenesis by modulating MOESIN
lactylation and enhancing TGF-β signaling in regulatory T cells[J]. Cell Rep. 2022 Jun 21; 39(12): 110986.
責(zé)編：琪，NXH
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