ROS1融合是繼EGFR突變、ALK融合之后又一明確的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）驅(qū)動基因。目前克唑替尼是全球唯一獲批的ROS1-TKI藥物，但服用克唑替尼的患者，總會不可避免的耐藥，耐藥機(jī)制有哪些，耐藥后的繼發(fā)突變是否有敏感的靶向藥，哪些新藥數(shù)據(jù)最猛，小編娓娓道來。
ROS1融合的研究背景
ROS1融合，指的就是ROS1這個(gè)基因和另外一個(gè)基因“拼湊”到了一起，兩個(gè)基因變成了一個(gè)融合的基因。ROS1基因融合突變首先是2007年在非小細(xì)胞肺癌中被報(bào)道，從那以后ROS1的重排就被作為肺癌的一個(gè)明確的治療性靶點(diǎn)，ROS1的重排在非小細(xì)胞肺癌的突變比例約占1%-2%，雖然比例很低，但我國每年肺癌患者有70-80萬，肺癌患者基數(shù)大。對患者來說，真要是這個(gè)基因突變，對所有肺癌患者1-2%的概率，對自己卻意味著100%。
常見的跟ROS1基因融合類型
ROS1融合肺癌多見于年輕，不吸煙或輕度吸煙肺腺癌，肺鱗癌和大細(xì)胞發(fā)現(xiàn)ROS1重排但罕見。ROS1基因融合陽性與ALK基因融合陽性或EGFR突變一般不會共存，也有文獻(xiàn)報(bào)道ROS1 融合基因可以與其他基因突變共存，如EGFR突變，ALK融合， KRAS突變等。
2014年，權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了ROS1融合的非小細(xì)胞肺癌患者使用克唑替尼的臨床數(shù)據(jù)。基于這項(xiàng)研究，2016年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)克唑替尼用于治療ROS1突變的非小細(xì)胞肺癌，克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三個(gè)靶點(diǎn)。克唑替尼治療ROS1的非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率為72%，中位無進(jìn)展生存期PFS是19.2個(gè)月。克唑替尼是目前唯一獲批的靶向藥物，但是患者使用克唑替尼一段時(shí)間，總是不可避免地耐藥。
克唑替尼耐藥機(jī)制
克唑替尼治療ROS1陽性NSCLC的耐藥機(jī)制主要是ROS1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域外顯子36-42上的突變G2032R，D2033N，L1951R，S1986F，S1986Y和L2026M等，以及EGFR、KRAS、KIT、PIK3CA、ERBB2等旁路途徑激活。
關(guān)于ROS1激酶結(jié)構(gòu)域的突變，最常見的有G2032R、D2033N、L2155S、S1986Y/F和L2026M。G2032R突變出現(xiàn)在CD74-ROS1融合患者，G2032R突變導(dǎo)致ROS1激酶結(jié)構(gòu)域2032號密碼子的甘氨酸被精氨酸取代，通過對藥物結(jié)合的空間干擾導(dǎo)致對ROS1抑制劑的耐藥性。D2033N突變出現(xiàn)在CD74-ROS1融合患者，ROS1激酶結(jié)構(gòu)域2032號密碼子的天冬氨酸變成天冬酰胺。L2155S突變出現(xiàn)在SLC34A2-ROS1融合患者，通過蛋白功能障礙導(dǎo)致克唑替尼的耐藥。S1986Y/F突變出現(xiàn)在EZR-ROS1融合患者，1986號密碼子被酪氨酸(S1986Y)或苯丙氨酸(S1986F)取代，阻斷酶活性，促進(jìn)激酶活性。L2026M突變是ROS1的守門基因突變，2026號密碼子的亮氨酸被蛋氨酸取代，該突變會對克唑替尼耐藥，但是對色瑞替尼治療敏感。針對5種耐藥突變的靶向藥，如下圖所示：
克唑替尼的其他耐藥機(jī)制還包括，旁路激活如KIT突變、D816G，EGFR信號通路上調(diào)。組織轉(zhuǎn)化例如上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化可能對克唑替尼耐藥，分子機(jī)制上MET改變、鈣黏蛋白下降或vimentin增加，但未觀察到腺癌向小細(xì)胞轉(zhuǎn)化，也許隨著病例增多會看到這種現(xiàn)象。
克唑替尼耐藥后如何用藥
近期研究證實(shí)，勞拉替尼（Lorlatinib），洛普替尼（Ropotrectinib）對克唑替尼耐藥患者，尤其是腦轉(zhuǎn)移患者成功扭轉(zhuǎn)耐藥頹勢！
2018WCLC大會上，有科學(xué)家對勞拉替尼治療ROS1陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床數(shù)據(jù)做了報(bào)告，證實(shí)了勞拉替尼對ROS1“高效”、“保底”的特點(diǎn)，尤其還有它對腦轉(zhuǎn)移的控制情況。
試驗(yàn)包括13例沒有接受過克唑替尼治療的患者和34例接受過克唑替尼治療的患者。勞拉替尼的“高效”體現(xiàn)在對未接受克唑替尼治療的患者上， ORR達(dá)到61.5%，1例患者CR，7例患者PR，中位PFS為21個(gè)月。在此隊(duì)列研究勞拉替尼對腦轉(zhuǎn)移的控制情況，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)有效率為66.7%，效果還是不錯(cuò)的。
勞拉替尼如何后線“保底”，且看對經(jīng)克唑替尼治療的ROS1+患者的療效，ORR為26.5%，中位PFS為8.5個(gè)月。令人驚訝的是，在經(jīng)克唑替尼治療的腦轉(zhuǎn)移ROS1+患者中，顱內(nèi)有效率達(dá)到52.6%
2017年Lancet Oncol雜志，公布了一項(xiàng)勞拉替尼治療ALK/ROS1+NSCLC的Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果，同樣佐證了勞拉替尼的后線“保底”能力。
這項(xiàng)試驗(yàn)招募了54例ALK+/ROS1+的NSCLC患者，41例患者ALK+，12例患者ROS1+。其中20例患者接受過一線ALK/ROS1TKI，28例患者接受過至少二線TKI治療。在12例ROS1+NSCLC患者中，2例患者接受過克唑替尼治療，4例患者雖然沒有用過克唑替尼，但接受過含鉑化療。總體ROS1+患者中，6例（50%）患者部分緩解，2例（17%）患者病情穩(wěn)定，有效率50%。5例患者腦轉(zhuǎn)移，顱內(nèi)有效率達(dá)60%。中位TTR為1.4月，中位DoR為12.0月，中位治療時(shí)間為16.6月。
2019ASCO大會報(bào)道了洛普替尼治療ROS1肺癌的更新數(shù)據(jù)，對于既往接受過ROS1抑制劑治療的ROS1+非小細(xì)胞肺癌患者，Ropotrectinib的有效率達(dá)到39%，如果患者既往只接受一線治療，且使用ropotrectinib的劑量大于160 mg/天，ORR提高到55%；如果患者既往只接受過克唑替尼一線治療，有效率可高達(dá)57%。
對于未接受過TKI治療的ROS1陽性NSCLC患者，ropotrectinib達(dá)到的總緩解率（ORR）為82%，160mg劑量的ORR達(dá)到83%！并且在顱內(nèi)有效率方面高達(dá)100%！
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