ALK：勞拉替尼一線高效，后線保底，強力控腦
11月2號，輝瑞宣布：FDA批準勞拉替尼用于治療ALK 肺癌患者，具體包括接受克唑替尼或者至少一種其它ALK抑制劑治療后疾病繼續(xù)惡化，或者接受阿來替尼或塞瑞替尼作為第一種ALK抑制劑療法后疾病繼續(xù)惡化。
這次批準是基于一項非隨機、多劑量的和活性評估的多隊列、多中心1/2 期研究（B7461001），旨在評估lorlatinib用于ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者的治療，這些患者曾接受一種或多種ALK-TKI的治療。
總共215位ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者入組，總緩解率（ORR）為48%（95% CI：42%，55%）；重要的是，57%的患者曾接受過一種以上ALK-TKI治療。試驗中，69%的患者有腦轉移史，顱內緩解率為60%（95% CI：49%，70%）。由此可見勞拉替尼的后線保底能力和強勁的顱腦控制力！
另外一項勞拉替尼的Ⅰ/Ⅱ期數據同樣能夠佐證，并證實勞拉替尼在一線治療的高療效。Ⅰ期納入了54例ALK或者ROS1陽性的NSCLC患者，多數患者都是經反復治療或有CNS轉移的ALK /ROS1 NSCLC，勞拉替尼的ORR為42%，中位PFS為9.2個月。
試驗進展到Ⅱ期臨床，共納入了275例ALK 或ROS1 晚期NSCLC患者，有初治，有經治的患者。
（1）對于初治的ALK陽性的非小細胞肺癌患者，客觀緩解率為90%，顱內總緩解率為75%
（2）Lorlatinib二線或三線治療59位使用過克唑替尼或者克唑替尼 化療的患者，客觀緩解率為69%，顱內總緩解率為68%。
（3）對于使用過2-3種ALK抑制劑外加化療的患者，lorlatinib作為三線甚至五線藥物使用，客觀緩解率為39%，顱內總緩解率為48%。
總之，勞拉替尼一線治療的療效驚人，也能夠作為ALK耐藥最終保底的保障，在各線治療中都表現出強勁的顱內控制力。
一代/二代ALK抑制劑耐藥后，篩選勞拉替尼高療效人群
FDA批準勞拉替尼后線治療ALK 肺癌患者，一代/二代ALK抑制劑耐藥后，勞拉替尼對哪些患者的療效更好？研究人員分析了一項勞拉替尼的II期臨床研究中患者的ALK突變數據，并評估ALK突變對勞拉替尼療效的影響。
一代、二代ALK抑制劑耐藥突變不全相同
首先，克唑替尼耐藥的ALK突變譜和二代耐藥的ALK突變譜不完全一樣。
克唑替尼耐藥后最普遍的ALK突變是G1269A，二代ALK靶向藥耐藥后最普遍的ALK突變是G1202R/del，二代ALK靶向藥耐藥后存在的ALK突變相比克唑替尼耐藥更多，更雜。
那么耐藥后存在ALK突變對勞拉替尼的療效有影響嗎？
二代ALK抑制劑耐藥后，勞拉替尼對ALK突變患者的療效更好
克唑替尼耐藥后，不管有沒有存在ALK突變，勞拉替尼的療效都一樣好，ORR均在70%以上。這可能是因為克唑替尼耐藥后沒有ALK突變的那部分腫瘤細胞依然主要依賴于ALK基因。
二代ALK靶向藥耐藥后，ALK突變陽性的患者接受勞拉替尼治療的客觀緩解率、中位PFS顯著高于突變陰性的患者（ORR：62%、69% VS 32%、27%）（PFS：7.3月、11月 VS 5.5月、5.4月）。
研究人員還分析了勞拉替尼治療二代ALK靶向藥各種耐藥ALK突變的療效，其中最普遍的G1202R/del突變客觀緩解率為57%，中位無進展生存期8.2個月。
總結
1.既往治療方案影響ALK突變譜和突變頻率。
2.對于只接受過克唑替尼治療的患者，不論ALK /-，勞拉替尼都高度有效。
3.對于接受過一種/多種二代ALK TKI治療的患者，組織學（非血液）檢測到ALK突變可能是患者從勞拉替尼治療中持續(xù)獲益的標志。
4.一種或多種ALK TKI耐藥后，ALK突變的數量和類型可能影響勞拉替尼的療效。
NCCN推薦勞拉替尼對ALK 肺癌的用法
NCCN推薦勞拉替尼用于ALK陽性、經克唑替尼或色瑞替尼或阿來替尼或布加替尼治療進展后，再經序貫治療后進展的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。
福利
目前，勞拉替尼還沒有在中國正式上市。患者可以通過香港或者美國購買，但價格昂貴。對于ALK 肺腺癌患者，本平臺提供兩項免費用藥途徑。
福利1.本平臺對接位于香港的布加替尼VS阿來替尼國際臨床試驗，香港附件或來往香港方便的患者可以積極報名
福利2.在大陸地區(qū)，平臺還對接了一項ALK抑制劑試驗，招募一代/二代ALK-TKI耐藥的患者
ROS1：勞拉替尼一線高效，后線保底，強力控腦
2017年Lancet Oncol雜志，公布了一項勞拉替尼治療ALK/ROS1 NSCLC的Ⅰ期試驗結果，證實了勞拉替尼對ROS1的后線“保底”能力。
這項試驗招募了54例ALK /ROS1 的NSCLC患者，41例患者ALK ，12例患者ROS1 。其中20例患者接受過一線ALK/ROS1TKI，28例患者接受過至少二線TKI治療?？傮wROS1 患者中，6例（50%）患者部分緩解，2例（17%）患者病情穩(wěn)定，有效率為50%。5例患者腦轉移，顱內有效率達60%。
2017 ESMO報道了勞拉替尼治療ROS1陽性NSCLC的Ⅱ期臨床研究，證實勞拉替尼高效的顱內緩解率。
該研究納入了47例ROS1陽性NSCLC患者，接受Lorlatinib治療，100mg每天一次，其中25例患者合并腦轉移，34例患者既往接受過克唑替尼治療。
結果顯示，Lorlatinib治療ROS1融合的患者總有效率ORR為36%，顱內有效率為56%。一年無進展生存率48%。其中有效緩解的17例患者中有71%無進展生存期大于6個月。
2018WCLC大會進一步報道了勞拉替尼治療ROS1陽性晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床的亞組分析。，不僅證實勞拉替尼的“保底”和顱腦控制力，還有在一線治療的高療效。
試驗包括13例沒有接受過克唑替尼治療的患者和34例接受過克唑替尼治療的患者。勞拉替尼治療未接受克唑替尼治療的患者的ORR達到61.5%，1例患者CR，7例患者PR，中位PFS為21個月。在此隊列研究勞拉替尼對腦轉移的控制情況，發(fā)現顱內有效率為66.7%，效果還是不錯的。
在后線的保障上，勞拉替尼對經克唑替尼治療的ROS1 患者的ORR為26.5%，中位PFS為8.5個月。令人驚訝的是，在經克唑替尼治療的腦轉移ROS1 患者中，顱內有效率達到52.6%。
總之，勞拉替尼在一線還是后線，都是ROS1 肺癌的王牌好藥，對各線的腦轉移均有強大的控制能力。
NCCN推薦勞拉替尼對ROS1 肺癌的用法
NCCN推薦勞拉替尼用于ROS1陽性、一線治療后進展的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的序貫治療。
福利
福利3.對于ROS1 肺腺癌患者，平臺提供“同情用藥”服務?；颊呖梢悦赓M申領正版勞拉替尼，有需要的患者可以掃描下方二維碼報名。
參考文獻：
1. Lorlatinib prescribing information. FDA. Accessed November 2, 2018. https://bit.ly/2P6uini.
2. https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-lorlatinib-for-alk-nsclc
3. NCCN Guidelines Version 3.2019 Non-Small Cell Lung Cancer.
4. Sai-Hong Ignatius Ou，et al.,Clinical Activity of Lorlatinib in Patients With ROS1 Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Phase 2 Study Cohort EXP-6,WCLC2018.
5. ALK Resistance Mutationsand Efficacy of Lorlatinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase-PositiveNon–Small-Cell Lung Cancer
6. 2017 ESMO
7. 2018 WCLC
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