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ALK（Anaplastic lymphoma kinase,間變淋巴瘤激酶）是一種受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族，與白細(xì)胞酪氨酸激酶具有高度同源性。ALK基因位于人類(lèi)染色體 2p23，編碼 1620 個(gè)氨基酸的多肽，經(jīng)過(guò)翻譯后修飾，生成 200 ～ 220 kDa 的成熟ALK蛋白。ALK基因可激活多個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，從而參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化以及抗細(xì)胞凋亡的過(guò)程。

我們最常聽(tīng)說(shuō)的ALK基因融合（重排），其實(shí)就是指ALK基因的一部分被打破，并連接到另一個(gè)基因上，得到如EML4-ALK、NPM-ALK、TPM3-ALK等融合基因，而無(wú)法發(fā)揮正常的功能，這樣會(huì)增加若干種癌癥的發(fā)病幾率，最常見(jiàn)的就是肺癌，這種基因突變通常被稱(chēng)為ALK陽(yáng)性。ALK異常擴(kuò)增以及基因點(diǎn)突變也能引起癌癥的發(fā)生。

ALK 在各個(gè)物種中均高度保守，在成人大腦中表達(dá)的 ALK被認(rèn)為在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能中扮演重要角色；ALK 在小腸、睪丸、前列腺及結(jié)腸中也有表達(dá)，但其在正常淋巴組織、肺及其他組織中不表達(dá)。目前，除了在NSCLC中發(fā)現(xiàn)了ALK 基因重組、突變或擴(kuò)增，在其他多種腫瘤中也均有發(fā)現(xiàn)，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤......

截至目前，已有21 個(gè)不同的基因被發(fā)現(xiàn)與 ALK 發(fā)生易位，不同的 ALK融合蛋白可能引起不同信號(hào)通路的激活，導(dǎo)致癌細(xì)胞的增殖速率、侵襲及致瘤能力均不同。ALK 融合蛋白和 ALK 酪氨酸激酶是所有存在ALK 重排的惡性腫瘤的治療靶點(diǎn)。

在NSCLC領(lǐng)域：

ALK融合陽(yáng)性NSCLC的發(fā)生率為3%~7%，且不同于EGFR的是，  ALK融合陽(yáng)性在東西方人群中的發(fā)生率沒(méi)有顯著差異 。

中國(guó)人群腺癌ALK融合陽(yáng)性率為5.1%，而我國(guó)EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽(yáng)性率高達(dá)30%~42%。

對(duì)于NSCLC來(lái)說(shuō)，年輕、女性、亞裔不吸煙的患者較易出現(xiàn)ALK基因突變；而從組織學(xué)亞型中，粘液型腺癌中出現(xiàn)的比例較大。肺鱗癌患者ALK融合基因突變概率很低，有報(bào)道說(shuō)1400個(gè)肺鱗癌患者里ALK融合基因的發(fā)生率為1.3%，雖然絕對(duì)數(shù)量較小，但是還是有一定的比例，所以對(duì)于鱗癌患者也是可以做一下ALK檢測(cè)的，實(shí)際了解到的肺鱗癌病友中也存在ALK陽(yáng)性并受益于ALK抑制劑的。

綜合來(lái)看，ALK基因融合在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)生率并不太高，但有相關(guān)研究證實(shí)，這一獨(dú)特分子亞型的患者在晚期NSCLC中實(shí)現(xiàn)了最長(zhǎng)期的生存，>4年，ALK陽(yáng)性患者可被稱(chēng)為肺癌患者中的鉆石患者。

ALK突變的非小細(xì)胞肺癌被認(rèn)為是一種獨(dú)立的分子亞型，與其他驅(qū)動(dòng)基因互相排斥，也就是說(shuō)，如果有ALK突變，那么其他驅(qū)動(dòng)基因的突變可能性比較小，當(dāng)然也有例外。

大約10-13%的ALK融合陽(yáng)性患者同時(shí)攜帶EGFR、KRAS、BRAF或MET突變基因，近年來(lái)也發(fā)現(xiàn)了EGFR和ALK雙突變共存型的患者。

簡(jiǎn)單地講，ALK激酶抑制劑分為一、二、三代，主要有以下幾種

一代：克唑替尼

二代：

            ①色瑞替尼（又稱(chēng)：塞瑞替尼）

            ②阿來(lái)替尼（又稱(chēng)艾樂(lè)替尼、阿雷替尼）

            ③布加替尼（AP26113）

三代：勞拉替尼（PF-3922）

研究中：ensartinib和repotrectinib

國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批的是：克唑替尼、色瑞替尼、阿來(lái)替尼。

克唑替尼是第一個(gè)在國(guó)內(nèi)獲批用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線治療的ALK激酶抑制劑。

2018年NMPA（原CFDA）批準(zhǔn)二代的ALK激酶抑制劑色瑞替尼用于一代ALK抑制劑克唑替尼耐藥后的二線治療。

2018年NMPA（原CFDA）批準(zhǔn)阿來(lái)替尼用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，包括一線及克唑替尼進(jìn)展后的二線用藥。 

 布加替尼（AP26113）是Ariad公司藥物，一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強(qiáng)效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉。

2016年ASCO會(huì)議上公布了ALTA研究結(jié)果（Brigatinib的II期研究），達(dá)到了設(shè)計(jì)目標(biāo)。據(jù)悉將于今年上半年被FDA批準(zhǔn)上市。

 勞拉替尼（PF-3922）是輝瑞公司研發(fā)的第三代ALK抑制劑，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，具有較強(qiáng)的血腦屏障透過(guò)能力，入腦效果較強(qiáng)，特別適合對(duì)其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。

2016年ASCO會(huì)議上公布了該藥的I/II期臨床研究數(shù)據(jù)，確定的給藥方案為每日1次100mg，患者的總應(yīng)答率為46%，3例實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答，16例實(shí)現(xiàn)部分應(yīng)答，中位PFS為11.4個(gè)月，另外還顯示出縮小轉(zhuǎn)移性的腦部腫瘤體積的效果。病友反映AP耐藥后3922不一定有效，主要優(yōu)勢(shì)在于腦部控制不錯(cuò)，但肺部控制不佳，尤其是胸水腹水的患者，主要可能是因?yàn)?922本身的兩大棘手副作用，一是外周水腫，二是會(huì)增加積液，更多的積液導(dǎo)致治療無(wú)效?？刹捎?922聯(lián)合貝伐或V靶點(diǎn)藥物來(lái)對(duì)抗，部分有效。

導(dǎo)致ALK-TKI產(chǎn)生耐藥的原因總體來(lái)說(shuō)有以下幾種：

ALK激酶域繼發(fā)性耐藥突變、ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增、旁路和下游通路的激活、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等。其中旁路和下游通路的激活，ALK通路和EGFR通路的活化突變有所相似。

就目前而言,對(duì)于ALK陽(yáng)性的肺癌患者，按照指南推薦再考慮國(guó)內(nèi)藥物可及性，通常首選治療方案為一代的ALK激酶抑制劑——克唑替尼。

如果一線使用克唑替尼后出現(xiàn)耐藥，根據(jù)耐藥機(jī)制的不同，有兩個(gè)方案可供選擇：

①有很大一部分患者是由于藥代動(dòng)力學(xué)問(wèn)題引起的，進(jìn)展的主要原因是藥物暴露濃度不夠，對(duì)于這一部分患者在緩慢進(jìn)展的情況下，可以考慮持續(xù)或增量使用克唑替尼，仍可能達(dá)到較好的疾病控制狀態(tài)。

②對(duì)于激酶域突變引起的耐藥，可以考慮換用二代/三代ALK抑制劑：阿來(lái)替尼、色瑞替尼、布加替尼、勞拉替尼（目前有部分觀點(diǎn)認(rèn)為，一些克唑替尼耐藥并無(wú)ALK激酶域點(diǎn)突變的患者能從二代ALK抑制劑治療中獲益）；對(duì)于旁路活化引起的耐藥可聯(lián)合相關(guān)的旁路抑制劑治療；對(duì)于一些不明機(jī)制的耐藥，也可考慮聯(lián)合化療。

二代的布加替尼是一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強(qiáng)效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變。在國(guó)外已獲批克唑替尼耐藥的二線治療，因此可以作為一線克唑替尼耐藥后的參考。

此外，由于阿來(lái)替尼在國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批一線，同時(shí)得到多個(gè)指南推薦，所以一線治療的話，也可以考慮直接使用阿來(lái)替尼。2018 ASCO公布的ALEX研究數(shù)據(jù)表明，一線阿來(lái)替尼治療的mPFS（中位無(wú)進(jìn)展生存期）為34.8個(gè)月，而克唑替尼治療的mPFS為10.9個(gè)月，即相比一代ALK抑制劑，阿來(lái)替尼組的mPFS延長(zhǎng)超過(guò)3倍。

根據(jù)該項(xiàng)研究主要研究者Alice Shaw教授的觀點(diǎn)：如果出現(xiàn)阿來(lái)替尼一線耐藥后，推薦序貫三代的勞拉替尼。

約50%阿來(lái)替尼耐藥的患者是因?yàn)橐阎腁LK酪氨酸激酶域的突變導(dǎo)致的，這些突變可能影響阿來(lái)替尼的結(jié)合。因?yàn)榧っ赣蛲蛔儗?dǎo)致耐藥的患者，仍很大程度上會(huì)對(duì)其他的ALK抑制劑敏感，如新一代ALK 抑制劑勞拉替尼，幾乎對(duì)所有阿來(lái)替尼治療后出現(xiàn)耐藥突變的患者敏感。

此外，相比阿來(lái)替尼，勞拉替尼穿透血腦屏障的能力更強(qiáng)。因此，對(duì)于阿來(lái)替尼耐藥的患者，勞拉替尼將會(huì)是很好的選擇。

另外，相關(guān)研究表明第三代的勞拉替尼可抑制克唑替尼耐藥后的9種突變，對(duì)二代靶向藥耐藥后仍有較高的有效性。同時(shí)勞拉替尼也具有較強(qiáng)的血腦屏障透過(guò)能力，因此，可以作為其他ALK靶向耐藥后的保底藥物。

（本節(jié)內(nèi)容源自網(wǎng)絡(luò)，僅供參考）

一代ALK激酶抑制劑

克唑替尼

生產(chǎn)廠家：輝瑞

價(jià)格：5.3萬(wàn)元/盒

規(guī)格：250mg/粒，60粒/盒

用法用量：250mg 口服，每日2次（即：每天服2粒，1盒30天劑量）

二代ALK激酶抑制劑

色瑞替尼

生產(chǎn)廠家：諾華

價(jià)格：約8000美元/盒（折合人民幣約5萬(wàn)元/盒）

規(guī)格：150mg/粒，50粒/盒

用法用量：450mg口服，每日1次，隨餐服用（即：每天服3粒）

阿來(lái)替尼

生產(chǎn)廠家：羅氏

價(jià)格：約5萬(wàn)元/月

規(guī)格：150mg/粒

用法用量：一線300*2mg，bid（日本），隨餐口服

                二線600*2mg，bid（美國(guó)），隨餐口服

布加替尼

生產(chǎn)廠家：阿瑞雅德（Ariad）

用法用量：90mg，qd起，有進(jìn)展逐漸加量；T1151T、I1171N突變120mg起，G1202R突變180mg起；腦轉(zhuǎn)移患者需要達(dá)到180mg，病友實(shí)踐中有加量到240mg耐受的。

空腹給藥（飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)）；隨餐服用療效沒(méi)有顯著性差異。病友實(shí)踐反饋AP耐藥后有采用AP+184的方案，部分有效，但副作用巨大。胃溶膠囊。

三代ALK激酶抑制劑

勞拉替尼

生產(chǎn)廠家：輝瑞

用法用量：臨床劑量100mg，qd，病友實(shí)踐20-100mg，qd，加減量以5mg為宜，最低20mg起；G1202R突變75mg起，超過(guò)50mg副作用較大；空腹給藥（飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)）。腸溶膠囊。

目前正在進(jìn)行的臨床研究

（可入組）

實(shí)驗(yàn)標(biāo)題

X-396 用于克唑替尼耐藥ALK陽(yáng)性NSCLC患者的II期研究

適應(yīng)癥

ALK陽(yáng)性NSCLC患者，既往接受克唑替尼持續(xù)治療后疾病進(jìn)展

實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/span>

評(píng)價(jià)X-396膠囊在克唑替尼耐藥的ALK陽(yáng)性NSCLC患者中的有效性和安全性。

試驗(yàn)信息

試驗(yàn)分類(lèi)： 安全性和有效性

試驗(yàn)分期： II期

設(shè)計(jì)類(lèi)型： 單臂試驗(yàn)

隨機(jī)化： 非隨機(jī)化

盲法：   開(kāi)放

試驗(yàn)范圍： 國(guó)內(nèi)試驗(yàn)

目標(biāo)入組人數(shù)：國(guó)內(nèi)試驗(yàn)144人

主要入選標(biāo)準(zhǔn)

1組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者（NSCLC）

2三級(jí)甲等醫(yī)院書(shū)面報(bào)告證實(shí)為ALK陽(yáng)性

3既往接受克唑替尼持續(xù)治療后疾病進(jìn)展（按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)）

4性別：男女均可；年齡：≥18歲

5美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)評(píng)分為0分-2分

6具有一定的器官系統(tǒng)功能（檢測(cè)前14天內(nèi)未進(jìn)行輸血或使用成分血），定義如下：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.5×109/L ；血小板≥100×109/L ；血紅蛋白≥9 g/dL ；總膽紅素≤1.5倍正常上限 ；若無(wú)肝轉(zhuǎn)移，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）≤2.5×ULN，肝轉(zhuǎn)移時(shí)，二者≤5×ULN ；肌酐≤1.5×ULN。若肌酐>1.5×ULN，以Cockcroft-Gault公式法計(jì)算得肌酐清除率≥50 mL/min，或測(cè)得24小時(shí)尿肌酐清除率≥50 mL/min，則患者仍然可以入選

7不需要使用類(lèi)固醇或抗驚厥藥物治療的無(wú)癥狀CNS轉(zhuǎn)移

8患者必須有RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)可測(cè)量病灶

9除脫發(fā)外的藥物相關(guān)毒性反應(yīng)均應(yīng)緩解至2級(jí)或以下

目前正在進(jìn)行的臨床研究

（可入組）

實(shí)驗(yàn)標(biāo)題

WX-0593片治療ALK/ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的II期臨床試

適應(yīng)癥

克唑替尼耐藥的ALK陽(yáng)性、或克唑替尼耐藥/未使用過(guò)克唑替尼的ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者

實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/span>

主要目的：評(píng)價(jià)WX-0593片口服給藥在ALK或ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中的有效性。次要目的：評(píng)價(jià)WX-0593片口服給藥在ALK或ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中的安全性。觀察WX-0593片口服給藥在ALK或ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

試驗(yàn)信息

試驗(yàn)分類(lèi)： 安全性和有效性

試驗(yàn)分期： II期

設(shè)計(jì)類(lèi)型： 單臂試驗(yàn)

隨機(jī)化： 非隨機(jī)化

盲法：   開(kāi)放

試驗(yàn)范圍：    國(guó)內(nèi)試驗(yàn)

目標(biāo)入組人數(shù)：國(guó)內(nèi)試驗(yàn)176人

主要入選標(biāo)準(zhǔn)

1年齡為18周歲及以上。

2性別：男女不限。

3ECOG 體能評(píng)分為0~2分。

4患者應(yīng)至少有一個(gè)可測(cè)量病灶存在（RECIST 1.1）；對(duì)于既往接受過(guò)放療的病灶，只有當(dāng)該病灶放療后有明確的進(jìn)展指征時(shí)，才可以被計(jì)為靶病灶。

5三級(jí)甲等醫(yī)院或中心實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過(guò)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)的ALK陽(yáng)性或ROS1陽(yáng)性的以下晚期NSCLC患者：既往經(jīng)克唑替尼持續(xù)治療后疾病進(jìn)展（按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)）的ALK陽(yáng)性NSCLC患者；經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后（包括既往經(jīng)克唑替尼持續(xù)治療后疾病進(jìn)展或不耐受、或化療失?。┑腞OS1陽(yáng)性NSCLC患者；不能接受化療的ROS1陽(yáng)性NSCLC患者；因經(jīng)濟(jì)原因無(wú)法接受克唑替尼治療的ROS1陽(yáng)性NSCLC患者。

6患者應(yīng)盡可能提供克唑替尼治療前、克唑替尼治療失敗后、研究藥物治療失敗后的活檢組織標(biāo)本或存檔的腫瘤組織樣本。

7無(wú)腦轉(zhuǎn)移、或存在無(wú)癥狀性腦轉(zhuǎn)移，或有癥狀腦轉(zhuǎn)移經(jīng)過(guò)治療穩(wěn)定超過(guò)4周，并且已經(jīng)停止全身性激素治療（劑量>10mg/天潑尼松或其他等療效激素）大于 2 周。

8器官的功能水平必須符合下列要求（獲得實(shí)驗(yàn)室檢查前14天內(nèi)不允許使用任何血液成分、細(xì)胞生長(zhǎng)因子、升白藥、升血小板藥、糾正貧血藥）：ANC≥1.5×109/L；PLT≥90×109/L；Hb≥90 g/L；TBIL≤1.5×ULN（吉伯特氏癥候群TBIL≤3.0×ULN且DBIL≤1.5×ULN）；ALT和AST≤2.5×ULN；對(duì)于有肝轉(zhuǎn)移者，ALT和AST≤5×ULN；Cr≤1.5×ULN；LVEF≥50%。

9任何手術(shù)、所有既往放療（除外姑息性）/操作必須在開(kāi)始研究藥物治療前至少4周已完成。姑息性放療必須在開(kāi)始治療前48小時(shí)已完成。

目前正在進(jìn)行的臨床研究

（可入組）

實(shí)驗(yàn)標(biāo)題

LORLATINIB治療用于晚期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者一線治療

適應(yīng)癥

未經(jīng)治療的晚期ALK陽(yáng)性NSCLC 患者

實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/span>

1. 在未經(jīng)治療的晚期ALK陽(yáng)性NSCLC 患者中證明Lorlatinib單藥治療（A組）在延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面優(yōu)于克唑替尼單藥治療（B組）

2. 在未經(jīng)治療的晚期ALK陽(yáng)性NSCLC 患者中比較A組和B組的總生存期

3. 評(píng)價(jià)每個(gè)治療組的抗腫瘤活性

4. 評(píng)價(jià)每個(gè)治療組的安全性和耐受性

5. 評(píng)價(jià)每個(gè)治療組的患者報(bào)告結(jié)果

試驗(yàn)信息

試驗(yàn)分類(lèi)：安全性和有效性

試驗(yàn)分期：III期

設(shè)計(jì)類(lèi)型：平行分組

隨機(jī)化：隨機(jī)化

盲法：開(kāi)放

試驗(yàn)范圍：國(guó)際多中心試驗(yàn)

目標(biāo)入組人數(shù)：總體280人， 中國(guó)20人

主要入選標(biāo)準(zhǔn)

1研究人群：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK 陽(yáng)性 NSCLC 患者，通過(guò) FDA 批準(zhǔn)（在美國(guó)使用）和 CE（歐洲合格認(rèn)證）認(rèn)證（在美國(guó)以外使用）的 Ventana ALK (D5F3) CDx 測(cè)定確定 ALK 狀態(tài)

2腫瘤要求：根據(jù)RECIST 1.1 版，至少 1 個(gè)顱外可測(cè)量靶病變，且沒(méi)有經(jīng)過(guò)放療。如果滿(mǎn)足以下條件，允許 CNS 轉(zhuǎn)移：1.無(wú)癥狀：目前不需要皮質(zhì)類(lèi)固醇治療或劑量穩(wěn)定或劑量減少 ≤ 10 mg QD 潑尼松或等效藥物；或2.過(guò)去診斷，已經(jīng)完成治療，隨機(jī)分組前放射治療或手術(shù)的急性影響完全恢復(fù)，針對(duì)這些轉(zhuǎn)移的皮質(zhì)類(lèi)固醇治療至少已經(jīng)停止 4 周，且神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定；或3.MRI（磁共振成像）上顯示軟腦膜疾?。↙MD）或癌性腦膜炎（CM），或有基線 CSF 陽(yáng)性細(xì)胞學(xué)。

3組織要求：所有患者必須在隨機(jī)分組前提供并采集存檔福爾馬林固定、石蠟包埋（FFPE）組織樣本。如果沒(méi)有存檔組織，必須進(jìn)行強(qiáng)制性重新獲取活檢。

4沒(méi)有既往系統(tǒng)性NSCLC治療，包括分子靶向藥物、血管新生抑制劑、免疫治療或化療。如果隨機(jī)分組前12個(gè)月以上完成，允許輔助/新輔助 NSCLC 治療

5年齡≥18 歲