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常見基因檢測的臨床意義

訊飛xunfei-yixue

湖北訊飛醫(yī)學檢驗有限公司——致力于成為實惠大眾的基因健康服務商

<EGFR基因>

越來越多的研究表明個體遺傳因素在這種預后差異中扮演了重要的角色。隨著分子遺傳學研究的不斷進展,人們嘗試識別導致NSCLC的關鍵基因突變。癌基因依賴這個概念應運而生,而它的存在是“腫瘤的生存非常依賴于單一的癌基因表達”這一觀點的基礎。這些存在遺傳變異的癌基因能編碼調(diào)控細胞增殖和存活的信號蛋白。具體到NSCLC,其癌基因依賴特性已被證明,也因此誕生了各種特異性的分子靶向藥物。這些驅(qū)動基因包括EGFR、KRAS、HER2、PIK3CA、BRAF、MET等基因突變和ALK、ROS1和RET基因重排。EGFR是一種跨膜受體蛋白,與細胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡等多種信號轉(zhuǎn)導通路相關。EGFR最常見的突變?yōu)橥怙@子19缺失和外顯子21 L858R點突變,二者均為EGFR-TKI的敏感性突變;而T790M突變和20外顯子插入突變與EGFR-TKI獲得性耐藥有關。罕見突變?nèi)缤怙@子18的G719X、外顯子20的S768I和外顯子21的L861Q對EGFR-TKI治療也具有敏感性。EGFR基因突變狀態(tài)是決定EGFR-TKI療效最重要的預測因子,因此,檢測EGFR基因的突變狀態(tài)是決定患者是否能夠應用EGFR-TKI治療的先決條件。

<BRAF 基因>

BRAF是人類最重要的原癌基因之一,大約8%的人類腫瘤發(fā)生BRAF突變。BRAF絕大部分突變形式為BRAF V600E突變,主要發(fā)生于黑色素瘤、結(jié)腸癌和甲狀腺癌中。該突變導致下游MEK-ERK信號通路持續(xù)激活,對腫瘤的生長增殖和侵襲轉(zhuǎn)移至關重要,是抗黑色素瘤等V600E突變腫瘤的有效作用靶標之一。2011年,首個BRAF V600E靶向抑制劑威羅菲尼被FDA批準上市,用于治療BRAFV600E突變的晚期黑色素瘤患者,有效延長了患者無進展生存期及總生存期,取得了突破性的治療效果,也是典型的基于基因診斷選擇用藥的靶向治療藥物。但是耐藥性的出現(xiàn)使得藥物治療效果受到限制,其耐藥機制、新藥物開發(fā)以及預防或延緩耐藥的研究成為目前需要解決的關鍵問題。部分沒有KRAS基因突變的患者也會對EGFR靶向藥物產(chǎn)生耐藥性,研究證明這主要是由于KRAS下游的BRAF基因V600E突變造成的。BRAF基因突變在多種惡性腫瘤細胞中都有報道,除了結(jié)直腸癌外,BRAF在惡性黑色素瘤、肺癌、甲狀腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的突變。

<KRAS 基因>

RAS為原癌基因,其包括HRAS,KRAS和NRAS,是細胞內(nèi)信號傳導通路中重要的“開關”。其中KRAS基因與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展關系最為密切,且與抗腫瘤藥物療效相關。在肺癌患者中的突變率為5%-30%,在結(jié)直腸癌患者中為20%-50%。KRAS變異與吸煙史相關,與KRAS野生型患者相比,突變攜帶者具有更短的生存時間,與患者的不良預后相關。KRAS蛋白是EGFR信號傳導通路中的一關鍵的下游調(diào)節(jié)因子。臨床研究顯示,具有KRAS突變的非小細胞肺癌患者對EGFR-TKI治療不敏感。最近的研究還發(fā)現(xiàn)KRAS基因突變使結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗的治療產(chǎn)生耐藥性。因此檢測KRAS基因的突變可作為EGFR靶向治療抗藥性的重要預測指標。

美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(NCCN)臨床指南中明確指出導致K-ras處于激活狀態(tài)的突變部位主要是位于外顯子2的密碼子12和13。K-ras基因突變會使肺癌患者吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特羅凱)等EGFR-TKI類藥物產(chǎn)生耐藥;使結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗(愛必妥)、帕尼單抗(維克替比)等單抗類藥物產(chǎn)生耐藥。所以NCCN提示,肺癌患者在接受易瑞沙、特羅凱等靶向藥物治療之前,必須進行K-ras基因突變檢測;所有的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者在接受愛必妥、維克替比等單抗類藥物治療之前,必須進行K-ras基因突變檢測。

<NRAS 基因>

NRAS突變的患者對以西妥昔單抗為主的EGFR單抗藥物敏感性顯著降低。2013年CSCO年會中3項大型臨床研究指出,臨床工作者在聯(lián)合化療使用抗EGFR單抗(帕尼單抗/西妥昔單抗)治療mCRC患者前,需要了解患者更多更詳細的基因背景,不僅僅是檢測KRAS基因的突變熱點第2外顯子,還要檢測其他外顯子和NRAS基因。經(jīng)過這樣更精細檢測和挑選的患者,才是抗EGFR單抗聯(lián)合化療的最大獲益人群。2013年12月30日,默克雪蘭諾聯(lián)合歐洲藥品管理局(EMA)與英國藥品管理當局(MHRA)向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士發(fā)布通告,稱對西妥昔單抗(愛必妥)的治療適應癥進行了更新,提示了在使用西妥昔單抗進行治療之前明確野生型RAS狀態(tài)的重要性。

<PIK3CA 基因>

PIK3CA基因是參與細胞增殖的重要信號傳遞者。細胞表面存在眾多信號接收器(受體分子),信號接收器接收到信號以后,會傳遞給細胞內(nèi)的信號傳遞者,一個個依次傳遞下去,形成一條信號通路,通過信號通路來指導細胞的各種生理活動,如生長、分裂、死亡等。PIK3CA基因在EGFR、HER2信號通路中擔任細胞內(nèi)部的一個信號傳遞者。如果PIK3CA基因發(fā)生突變,導致PI3K信號途徑在不同水平發(fā)生調(diào)控異常,最終無限制地促進細胞生長和繁殖,并抑制細胞凋亡,導致腫瘤發(fā)生。目前已發(fā)現(xiàn)在多種癌癥中(如非小細胞肺癌、乳腺癌等)存在PIK3CA基因突變。PIK3CA基因突變導致PI3K/Akt信號通路持續(xù)性活化,PI3K作為EGFR下游信號分子被激活,導致腫瘤細胞對EGFR-TKIs、曲妥珠單抗等藥物耐藥。結(jié)腸直癌中PIK3CA 20號exon突變與西妥昔單抗療效有關,PIK3CA突變對西妥昔單抗或帕尼單抗療效差,可能預后不好。

<HER2 基因>

HER2基因也稱原癌基因人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2),即c-erbB-2基因,定位于染色體17q12-21.32上,編碼相對分子質(zhì)量為185000的跨膜受體樣蛋白,具有酪氨酸激酶活性。該蛋白由胞外的配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及胞內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶區(qū)三部分組成,HER2蛋白介導的信號轉(zhuǎn)導途徑主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途徑,磷脂酰肌醇3羥基激酶(P13K)/Akt途徑,信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活(STAT)途徑和PLC通路等。

當癌細胞內(nèi)的HER-2基因擴增/高度表達時,細胞膜上會產(chǎn)生過多的HER-2蛋白,刺激癌細胞的瘋狂增長,增加癌細胞的侵襲性。因此HER-2陽性乳腺癌患者的病情較為兇險,較容易出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移,生存期較短,臨床上醫(yī)生稱之為預后差,大約20%~30%的乳腺癌患者和22%的胃癌患者的腫瘤屬于HER-2陽性。所有治療決策均應在獲知HER-2狀態(tài)后做出。

<PDGFRa 和 c-KIT 基因>

索拉非尼是一種靶向RAF激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)和其他酪氨酸激酶的多激酶抑制劑,具有雙重抗腫瘤作用:(1)阻斷RAF/MEK/ERK信號通路,直接抑制腫瘤細胞增殖;(2)作用于VEGFR和PDGFR來抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應,從而遏制腫瘤生長。

PDGFRa和c-KIT基因突變是索拉非尼療效預測的重要靶點,同時其也是舒尼替尼、阿西替尼相關血管靶向抑制劑敏感性位點。研究顯示KIT突變多數(shù)位于由KIT外顯子11編碼的近膜區(qū)域,還有一些位于由外顯子9編碼的細胞外區(qū)域。此外,還有一些比較罕見的突變位于酪氨酸激酶區(qū)域(外顯子13和外顯子17)。

PDGFRa突變多數(shù)影響酪氨酸激酶區(qū)域2中的外顯子18,還有很少一部分位于外顯子12(近膜區(qū)域)及外顯子14(酪氨酸激酶區(qū))。在胃腸間質(zhì)瘤(GIST)—伊馬替尼、肝癌-索拉非尼等相關腫瘤治療中KIT及PDGFRa激活突變檢測可作為重要的療效預測因素。

<AKT 基因>

AKT基因編碼蛋白激酶B(PKB),后者是與細胞生長、存活、增殖及血管生成相關的蛋白激酶。AKT是PI3K通路下游的調(diào)節(jié)因子,可因人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(PTEN)的失活和PIK3CA的突變或擴增被激活,從而促進細胞過度增殖。AKT的突變以E17K為主(占88%),肺鱗癌患者中約有5.6%-7.1%攜帶E17K突變。

<ALK 基因>

間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排是ALK和各伙伴基因之間的融合,包括棘皮動物微管結(jié)合蛋白4(EML4)。ALK融合已在非小細胞肺癌患者的一個亞組中識別出來,代表一個獨特的非小細胞肺癌患者亞組,ALK抑制劑對其可能是一種非常有效的治療策略。克唑替尼、色瑞替尼和阿雷替尼是FDA批準的用于治療具有ALK基因重排(即ALK陽性)的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的口服ALK抑制劑。

ALK非小細胞肺癌最常出現(xiàn)在一個獨特的非小細胞肺癌患者亞組中,同時具有許多臨床特征的非小細胞肺癌患者可能存在EGFR突變。然而,大多數(shù)情況下,ALK重排和EGFR突變是互相排斥的。

《2016非小細胞肺癌靶向藥物治療相關基因檢測的規(guī)范建議》:

自首次發(fā)現(xiàn)NSCLC中存在染色體2P的倒位,造成棘皮動物微管相關類蛋白4(EML4)的N端與ALK的激酶區(qū)融合產(chǎn)生一個融合基因之后,截至目前,在NSCLC中已確定了至少26種具有功能活性的ALK融合變異體類型;其中EML4基因與ALK的融合(EML4-ALK)為最常見的類型。ALK融合基因主要出現(xiàn)在不吸煙或少吸煙的肺腺癌患者中,其陽性檢出率僅約為5%。但EML4-ALK融合基因通常與EGFR基因突變不同時存在于同一患者,在EGFR和KRAS均為野生型的肺腺癌中可出現(xiàn)明顯的富集現(xiàn)象。多項臨床研究證實,ALK抑制劑能使ALK融合基因陽性的NSCLC患者顯著獲益,可用于ALK陽性的晚期或局部轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的治療。

<ROS1 基因>

ROS1融合是繼EGFR突變、ALK融合之后又一明確的非小細胞肺癌的驅(qū)動基因,陽性發(fā)生率約1-2%。

盡管ROS1是一個獨特的受體酪氨酸激酶,但是ROS1與ALK具有高度的同源性(在激酶結(jié)構(gòu)域中約50%,在ATP結(jié)合位點中約75%)。ROS1陽性的非小細胞肺癌患者大多數(shù)對第一代ALK抑制劑克唑替尼應答;然而,某些其他ALK抑制劑如阿雷替尼對ROS1陽性的非小細胞肺癌似乎無效。1%–2%的非小細胞肺癌患者存在ROS1基因重排。

ROS1的基因重排被認為是另外一種不同的NSCLC(非小細胞肺癌)分子亞群,被視為NSCLC另一重要的致癌基因,其發(fā)生率約為1%~3%,并且常與其他重要基因改變無重疊。

ROS1融合基因與ALK融合基因的臨床特征非常相似,提示這兩種突變亞型可能有著共同的致病機制。作為ALK抑制劑的靶向藥物對于晚期ROS1突變的NSCLC患者同樣具有顯著的抗腫瘤活性。

<MET 基因>

c-MET為一種表達于上皮細胞和內(nèi)皮細胞表面的受體酪氨酸激酶,可被其配體肝細胞生長因子(HGF)激活,在腫瘤細胞的生長、增殖、侵襲及抑制細胞凋亡方面發(fā)揮重要作用。c-MET基因的突變及擴增、蛋白質(zhì)水平的表達均提示與NSCLC的預后相關,且c-MET的擴增亦可導致腫瘤對EGFR-TKI產(chǎn)生耐藥性。MET也稱c-Met或肝細胞生長因子(Hepatocyte Growth Factor,HFG)酪氨酸激酶受體,是由c-MET原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物,c-MET基因在胚胎期和成人期均有表達。C-MET的配體是肝細胞生長因子(HGF),是由間質(zhì)細胞分泌,HGF和c-MET的結(jié)合能夠促進細胞的增殖、遷移、分化和形態(tài)改變。HGF/c-MET信號通路受到復雜的、高度的調(diào)節(jié),在細胞增殖、分化和運動扮演重要作用。c-MET基因突變、MET和HGF過表達都可導致非小細胞肺癌的EGFR-TKI的耐藥。目前已經(jīng)證實MET基因14號外顯子突變可以作為c-Met抑制劑治療靶點。

<RET 基因>

RET(Receptor of tyrosinekinase)蛋白由RET原癌基因編碼,是一種酪氨酸激酶識別受體,它在惡性腫瘤形成過程中起著重要作用。RET基因發(fā)生重排后其編碼的酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)可發(fā)生持續(xù)的激活,通過下游信號的傳導使細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。RET基因融合在幾類甲狀腺惡性腫瘤里很常見,目前有兩種針對RET融合突變的靶向藥物,分別是凡德他尼和卡博替尼(XL184),這兩種藥物都獲批用于治療進展期甲狀腺髓樣癌(MTC)。在非小細胞肺癌(NSCLC)及肝癌中,發(fā)生RET融合變異的患者,在使用凡德他尼、克唑替尼以及相關EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)藥物時均可一定獲益。

<PD-1&PD-L1>

腫瘤免疫治療的理論基礎是免疫系統(tǒng)具有識別腫瘤相關抗原、調(diào)控機體攻擊腫瘤細胞的能力??茖W家提出了腫瘤-免疫循環(huán)的概念來解釋腫瘤抗原啟動免疫反應的過程(圖1)。

 

第一步:在生長形成腫瘤組織的過程中釋放抗原并被樹突細胞識別,這種免疫原性信號可能是由癌癥細胞死亡釋放的包括促炎細胞因子在內(nèi)的物質(zhì)釋放;

第二步:樹突細胞將捕獲癌癥抗原遞呈給T細胞,激活T細胞;

第三步:啟動效應T細胞抗癌癥特異抗原的反應;

第四步:激活的效應T細胞隨血液循環(huán)至腫瘤組織;

第五步:并在腫瘤組織中浸潤;

第六步:特異性地識別;

第七步:并殺死腫瘤細胞,這些死掉的腫瘤細胞又釋放了癌癥細胞抗原,增加免疫反應的強度。

傳統(tǒng)的手術或癌癥藥物是直接針對腫瘤細胞;而免疫療法是針對人體免疫系統(tǒng),增強免疫效應來殺滅腫瘤細胞,從而治療癌癥。

PD-1是廣泛存在并有T細胞調(diào)控作用的CD28/CTLA-4家族成員之一。它包括有酪氨酸為基礎的抑制性motif免疫受體(ITIM),并在外周性免疫耐受機制和自身免疫性疾病中起著重要的作用。在反應性淋巴組織增生性病變組織中它在生發(fā)中心亮區(qū)中相關性T淋巴細胞上表達,這種表達模式表明PD-1在生發(fā)中心細胞克隆選擇中起著一定的作用。對外部和自身性抗原的免疫應答通常要求應答要有特殊性,能夠清除病原體和腫瘤細胞,又得有自限性以維持免疫耐受。感應和維持T淋巴細胞的免疫耐受是通過PD-1及其存在于非造血細胞中的配體(PD-L1)來限制T淋巴細胞免疫應答效應并在免疫介導的組織損害性疾病中起保護組織作用。但是這種PD-1:PDL通路也會受到病原微生物和腫瘤的侵占,使機體免疫力下降,造成炎癥遷延不愈或使腫瘤細胞避開機體免疫監(jiān)視而造成腫瘤在體內(nèi)存活。

PD-L1(B7-H1)屬于B7家族,具有IgV和IgC樣區(qū)、跨膜區(qū)及胞漿區(qū)尾部,PD-L1與其T細胞上的受體PD-1相互作用,在免疫應答的負性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用;該分子具有廣泛的組織表達譜,在一些腫瘤細胞系上有較高的表達,許多研究均表明其與腫瘤的免疲逃逸機制相關。腫瘤部位的微環(huán)境可誘導腫瘤細胞上的PD-L1的表達,且表達廣泛,表達的PD-L1有利于腫瘤的發(fā)生和生長,誘導抗腫瘤T細胞的凋亡。在許多人類腫瘤組織中均可檢測到PD-L1蛋白的表達,且許多癌組織較正常組織中的PD-L1表達水平明顯上調(diào)。應用免疫組化學方法,已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、食管癌、卵巢癌、宮頸癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤等人類腫瘤組織中檢測到PD-L1蛋白的表達,且PD-L1的表達水平和患者的臨床及預后緊密相關。

目前,PD-1和PD-L1免疫抑制劑能有效抑制局部腫瘤生長,臨床數(shù)據(jù)表明,PD-L1蛋白高表達的腫瘤患者對PD-1和PD-L1免疫抑制劑有較好的應答。

美國臨床腫瘤學會大會中公布的關于PD-1抑制劑用于肺癌一線治療的臨床試驗Checkmate-012的初步數(shù)據(jù)中,PD-1抑制劑一線聯(lián)合治療PD-L1強陽性患者有效率高達92%。故建議患者使用PD-1和PD-L1免疫抑制劑前,先進行PD-L1蛋白表達檢測。

2017版NCCN指南中首次將免疫檢查點抑制劑PD-1單抗Pembrolizumab和Nivolumab推薦單獨用于具有dMMR/MSI-H分子表型的,12個月內(nèi)進行FOLFOX或CAPOX治療的,不可切除的mCRC的轉(zhuǎn)化治療或者輔助治療。

2017版非小細胞肺癌NCCN指南中增加了ROS1基因的融合檢測及PD-L1的表達檢測,新版指南顯示,化療失敗后患者可直接選用PD-1單抗nivolumab或Pembrolizumab外,EGFR/ALK/ROS1靶向治療失敗后的患者在選用PD-1單抗時要求腫瘤PD-L1高表達(≥50%),增加了藥物適用人群的篩選。

臨床研究表明在NSCLC中,PD-L1表達陽性的患者藥效更好。

目前FDA批準的針對PD-1/PD-L1進行免疫治療的藥物有:Nivolumab、Pembrolizumab,這兩個藥物都是PD-1抑制劑,可以結(jié)合至PD-1受體和阻斷它與PD-L1和PD-L2相互作用,釋放PD-1通路-介導的免疫反應的抑制作用,包括抗-腫瘤免疫反應。

現(xiàn)已獲得FDA批準可用于免疫治療的癌癥見表1。另外,FDA已經(jīng)授予Atezolizumab(一類PD-L1抑制劑)突破性藥物資格,用于治療PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性膀胱癌及表達有PD-L1且基于鉑類藥物化療及TKI類藥物靶向治療后進展的NSCLC患者。

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